[发明专利]一种溶液结晶制备纯卡马西平-丙二酸共晶的方法

说明书

本发明属于医药化工技术领域，公开了一种溶液结晶制备纯卡马西平‑丙二酸共晶的方法。将一定量的药物活性成分卡马西平和共晶形成物丙二酸投入溶剂中，且保证固体过量，313.15K水浴搅拌使其达到固液平衡状态；固液分离，溶液经稀释后用高效液相色谱进行含量分析，改变卡马西平和丙二酸的投料比，重复上述步骤，得到系列数据，根据各组分的比例绘制三元相图，由三元相图结果得到共晶制备的投料比，实验验证了当溶剂为乙腈与甲醇，温度设为313.15K，化学计量投料比为2:1时，采取蒸发结晶法可制备得到纯卡马西平‑丙二酸共晶。

技术领域

本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种溶液结晶制备纯卡马西平-丙二酸共晶的方法。

背景技术

卡马西平(Carbamazepine，简称CBZ)是临床上多见的一种精神性药物，为白色或接近白色的粉末，最主要的药效为抗癫痫，是被WHO认可的六种有效的第一线抗癫痫药物之一，同时也有抗惊厥、抗抑郁症以及抗神经痛的作用，具有广阔的市场前景。卡马西平主要的给药途径为口服，在生物药剂分类系统(BCS)中，卡马西平属于水溶性差的Ⅱ级药物，以至于药物的溶出速率限制了其在机体内的生物利用率，为了达到治疗的效果往往需要通过大剂量的用药。

丙二酸(Malonic acid，简称MA)又称缩苹果酸，为无色片状晶体，能溶于水、醇、丙酮和醚。丙二酸主要应用于医药中间体和香料、粘合剂等。可作为药学上可接受的物质分子与卡马西平分子形成氢键从而生成共晶，且卡马西平-丙二酸共晶的化学计量比为2:1。

药物共晶是药物活性成分分子与共晶形成物以非共价键相连而结合的固体形态。共结晶而成的复合物不会影响主药的药理活性，而会改善其物化性质，例如溶解度、吸湿性和压实行为。制备共晶的方法通常有溶液法与研磨法，而制备得到的产物往往是共晶与原料的混合物，从而产物性质未得到明显改善。

发明内容

针对以上现有技术存在的缺点和不足之处，本发明的目的在于提供一种溶液结晶制备纯卡马西平-丙二酸共晶的方法。

本发明目的通过以下技术方案实现：

一种溶液结晶制备纯卡马西平-丙二酸共晶的方法，包括如下步骤：

(1)将一定量的药物活性成分卡马西平和共晶形成物丙二酸投入溶剂中，且保证固体过量，313.15K温度下水浴搅拌使其充分混合以达到固液平衡状态；

(2)固液分离，溶液经稀释后用高效液相色谱进行卡马西平和丙二酸的含量分析；

(3)改变卡马西平和丙二酸的投料比，重复步骤(1)和(2)，得到卡马西平、丙二酸和溶剂含量的系列数据，根据各组分的比例绘制三元相图；

(4)由绘制的三元相图得到纯共晶的区域，根据共晶区域得到溶液法制备卡马西平-丙二酸共晶的原料摩尔投料比为卡马西平:丙二酸＝2:1，然后根据该投料比将卡马西平和丙二酸完全溶解于溶剂中，313.15K温度下蒸发结晶即可得到纯卡马西平-丙二酸共晶。

优选地，步骤(1)、(4)中所述溶剂为甲醇或乙腈。

优选地，步骤(1)中所述水浴搅拌过程和步骤(4)中蒸发结晶过程的温度波动要求小于0.1K。

优选地，步骤(2)中所述高效液相色谱条件如下：色谱柱为C18柱；检测波长为235nm；柱温为30℃；体积流量为1.0mL·min^-1；进样量为10μL；流动相A为乙腈，B为0.1wt.％磷酸水溶液，采用梯度洗脱：0～6min，10vt.％A；6～21min，70vt.％A。

本发明的制备方法具有如下优点及有益效果：