[发明专利]一种拉米夫定的合成方法

权利要求书

1.一种拉米夫定的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：

1）在催化剂和溶剂的条件下，二卤乙酸与L-薄荷醇酯缩合，生成二卤乙酸薄荷酯；

2）在催化剂和溶剂的条件下，所述二卤乙酸薄荷酯水解，生成乙醛酸薄荷酯；

3）在所述乙醛酸薄荷酯中手性助剂官能团的诱导下，所述乙醛酸薄荷酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷缩合，生成反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯；

4）在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯经卤化，生成反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯；

5）在催化剂和溶剂的条件下，所述反式5-氯-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯与硅烷化的胞嘧啶偶联，生成5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯；

6）在溶剂的条件下，所述5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯经还原后，与水杨酸成盐，生成拉米夫定水杨酸盐；

7）在催化剂和溶剂的条件下，所述拉米夫定水杨酸盐经重结晶，分离出拉米夫定；所述步骤1）中所述催化剂为二环己基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，所述L-薄荷醇、所述二卤乙酸、所述催化剂的摩尔比为1∶（1-3）∶（0.81-2.1）；所述L-薄荷醇、所述二卤乙酸、

所述催化剂的总质量与所述溶剂的质量的比为1∶（7-15）；所述步骤1）中所述酯化反应的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-4h，第二反应阶段的反应温度为80-130℃，反应时间为5-12；

所述步骤2）中所述催化剂为四丁基溴化铵，所述二卤乙酸薄荷酯：所述催化剂：所述水解的水的重量比为1∶（0.001-0.03）∶（2-5）；所述步骤2）中所述水解的水解温度为70-130℃，水解时间为3-8h；

所述步骤3）中所述乙醛酸薄荷酯和所述2,5-二羟基-1,4-二噻烷的摩尔比为1∶（0.5-1）；

所述步骤3）中所述缩合的缩合温度为50-100℃，缩合时间为1-4h；

所述步骤4）中所述卤化的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为4-18h；

所述步骤5）中所述偶联的偶联温度为50-120℃，偶联时间为4-12h；

所述步骤6）中所述5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯与所述还原中的还原剂的摩尔比为1∶（1-5）；所述步骤6）中所述还原的还原温度为0-40℃，还原时间为2-6h；

所述5S-（胞嘧啶基）-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-羧酸薄荷酯与所述水杨酸的摩尔比为1∶（1-2）；所述步骤6）中所述成盐的成盐温度为40-80℃，成盐时间为2-5h。

2.根据权利要求1 所述的拉米夫定的合成方法，其特征在于，所述步骤4）中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-羧酸薄荷酯、所述卤化中的卤化试剂、所述缚酸剂的摩尔比为1∶（0.3-1）∶（1.2-3）。

3.根据权利要求1 所述的拉米夫定的合成方法，其特征在于，所述步骤7）中所述拉米夫定水杨酸盐与所述催化剂的摩尔比为1∶（1-3），所述重结晶的重结晶温度为40-80℃，重结晶时间为1-5h。