[发明专利]一种拉米夫定的不对称合成方法

说明书

本发明提供一种拉米夫定的不对称合成方法，该合成方法以L‑氯甲酸薄荷酯为起始原料，与偕二卤乙醇缩合，然后水解得到乙醛醇光学活性酯，接着与2,5‑二羟基‑1,4‑二噻烷缩合，得到反式5‑羟基‑1,3‑氧硫杂环戊烷‑2‑甲基光学活性酯，经乙酰化后与硅烷化的胞嘧啶偶联，最后脱去手性助剂得到产品拉米夫定，整个合成过程中所用原料低廉易得、原料利用率高，使得本发明的拉米夫定的合成成本大大降低，且合成工艺简单，合成条件温和，所得拉米夫定的收率较高，同时，在合成过程中手性底物容易除去，产生的三废污染物少，适合拉米夫定工业化大规模生产。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别涉及一种拉米夫定的不对称合成方法。

背景技术

拉米夫定(Lamivudine)是一种核苷酸逆转录酶抑制剂。其化学名称为(2R,5S)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1,3-氧硫杂环戊烷-5-基)-2(1H)-嘧啶酮。是由加拿大Biochem Pharma公司研制，于1995年9月经美国FDA获准上市，十多年来，已被证明对治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒(HBV)具有良好的疗效。化学结构式如下：

目前关于拉米夫定的合成工艺比较多，但在现有拉米夫定合成过程中存在以下问题：合成工艺复杂，反应条件苛刻，能耗大，设备要求高；反应的选择性差，产品收率较低；原料价格昂贵，且原料利用率低，使其合成成本高，且容易对环境造成较大污染。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种拉米夫定的不对称合成方法，以解决现有拉米夫定合成成本高、收率低、工艺复杂的问题。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种拉米夫定的不对称合成方法，包括以下步骤：

1)在缚酸剂和溶剂的条件下，L-氯甲酸薄荷酯与偕二卤乙醇缩合，得到偕二卤乙醇光学活性酯；

2)在催化剂的条件下，所述偕二卤乙醇光学活性酯水解，得到乙醛醇光学活性酯；

3)在所述乙醛醇光学活性酯中手性助剂官能团的诱导下，所述乙醛醇光学活性酯与2,5-二羟基-1,4-二噻烷进行环化反应，结晶，得到反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯；

4)在缚酸剂和溶剂的条件下，所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯经乙酰化，得到反式5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯；

5)在催化剂和溶剂的的条件下，所述反式5-乙酰氧基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯与硅烷化的胞嘧啶偶联，得到5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基光学活性酯；

6)在弱碱和溶剂的条件下，所述5S-(胞嘧啶基)-1,3-氧硫杂环戊烷-2R-甲基光学活性酯水解脱去手性助剂，得到拉米夫定。

可选地，所述步骤1)中所述L-氯甲酸薄荷酯、所述偕二卤乙醇、所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-2)∶(1-3)；所述步骤1)中所述缩合的第一反应阶段的反应温度为-10-20℃，反应时间为1-5h，第二反应阶段的反应温度为0-50℃，反应时间为2-7h。

可选地，所述步骤2)中所述偕二卤乙醇光学活性酯、所述催化剂、所述水解的水的重量比为1∶(0.001-0.03)∶(2-5)；所述步骤2)中所述水解的水解温度为70-130℃，水解时间为3-8h。

可选地，所述步骤3)中所述乙醛醇光学活性酯与所述催化剂的摩尔比为1∶(0.1-1)；所述步骤3)中所述环化反应的反应温度为0-120℃，反应时间为10-36h。

可选地，所述步骤4)中所述反式5-羟基-1,3-氧硫杂环戊烷-2-甲基光学活性酯、所述乙酰化中的乙酰化试剂：所述缚酸剂的摩尔比为1∶(1-2.4)∶(1.8-3)。