[发明专利]基于变构机制的靶标识别方法、设备及存储介质

说明书

本发明公开了一种基于变构机制的靶标识别方法、设备及存储介质，基于变构机制的靶标识别方法包括：提取包含变构位点的变构蛋白数据；获取特定基因的突变数据；构建所述特定基因的突变数据与所述变构蛋白数据的映射关系，基于所述映射关系获取特定基因的突变数据在所述变构蛋白数据的所述变构位点的突变概率，并基于所述突变概率识别靶标。本发明将临床特定基因数据映射到已知的人类蛋白结构上，提取在人类蛋白变构位点发生的突变，通过计算蛋白变构位点变异率可精准预测识别各种疾病的靶标，为重大疾病的治疗提供了新的途径，同时能够实现基因型到临床表型的关联。

技术领域

本发明涉及生物计算技术领域，特别涉及一种基于变构机制的靶标识别方法、设备及存储介质。

背景技术

变构调节(Allosteric regulation)，也叫别构调节，是指调节分子通过结合到一个蛋白上的变构位点(空间上不同于蛋白底物功能位点)来调控蛋白的功能活性。细胞中蛋白的变构调节形式是多种多样的，包括结合相互作用(利用蛋白质，离子，脂质，小分子和DNA/RNA)和共价修饰(磷酸化，乙酰化和交联(tethering))，光吸收，环境扰动(pH，温度，和离子强度)等。变构位点的扰动信号产生后触发相关原子波动，氨基酸残基网络或结构域运动，传递到蛋白质功能位点区域，使其构象或者理化性质发生改变，最终改变蛋白质的功能。变构调节能精确控制细胞中的正常细胞进程(包括细胞信号转导，代谢，酶的催化，以及基因调控)，是一种非常有效的机制。这种精细的蛋白内变构调节网络调控一旦发生功能障碍会导致一些人类疾病的发生，比如癌症，糖尿病，炎症以及阿尔兹海默病等。

生物大分子上天然存在着一类不易发现的变构位点(Allosteric site，是指底物位点以外调控蛋白功能的位点，也称别构位点)，这些位点具有高度多样性，被结合后可诱导构象变化实现对蛋白功能进行上调或下调。随着变构位点识别和变构调节分子发现技术的发展，越来越多受困于靶标选择性和毒性而一直无法利用的重大疾病靶标，先后通过变构调节方式在肿瘤、糖尿病、帕金森病、抑郁症等领域获得小分子突破性进展。

基于生物信息学的发展和理化实验分析方法所积累的蛋白晶体结构模型的数据积累，蛋白变构位点识别已经能够用计算生物学方法进行主动识别，极大的方便了变构位点调节剂的发现和新药开发，提高了靶标的成药性。变构位点的计算生物学预测和识别方法包括基于序列的预测方法、基于结构的预测方法、双模态动态模型识别、基于正则模态分析方法、分子动力学仿真等方法，在蛋白与底物的关键残基和变构位点的预测方面各有一定的应用。

在以往的变构位点检测和变构位点突变检测中，存在计算生物学和分子生物学两方面的困难。分子生物学方面，变构位点的药效学特征和形态与高度保守的正位调控位点并不相同，相比正位位点，变构位点在进化过程中存在更多的途径改变。变构位点不易从未结合蛋白的形态中预测出来，因此绝大多数变构位点呈现出很强的适应性和灵活性。计算生物学方面，大多数计算方法能够预测输入蛋白表面的多种潜在的变构位点，但目前合理、高效地预测工具，特别是预测与变构位点优先结合的工具尚有不足，此外缺乏对临床表型数据的有机整合，对下游应用和开发工作的价值有限。

基于结构或拓扑的预测模型通常在应用中存在明显的偏倚，是因为用于构建预测模型的变构位点主要来自蛋白激酶等，并非来自G蛋白偶联受体(GPCRs)，因此这些模型通常难以输出在GPCRs中有效的变构位点预测结果。基于正则模态分析的预测方法的实现基础是粗近似，该方法中蛋白用一系列的α-C原子相互联系成螺旋结构表示。尽管NMA方法能够揭示宏观的变构情况，但对于局部序列上的准确性和特异性有所不足。分子动力学仿真对于计算资源依赖较大，在分子动力学仿真力场中发现的位点不能很好的反映在特定环境下的局部结构域中，因此难以预测自然环境中变构和功能位点之间的关系。