[发明专利]通过可见光促进的C-H烷基化修饰的含组氨酸的多肽类化合物及其制备方法

说明书

本发明涉及通过可见光促进的C‑H烷基化修饰的含组氨酸的多肽及其制备方法。制备方法为：式I化合物、式II化合物和酸在可见光照射条件下发生分子间Minisci烷基化反应，生成多肽或蛋白中组氨酸残基咪唑环修饰的式III化合物。该方法首次实现高选择性的对组氨酸残基咪唑环的C‑2位进行转录后修饰(PTM)，简化了多肽和蛋白中非天然氨基酸的修饰方法，克服了传统多肽和蛋白修饰中存在的氨基酸和官能团不兼容的局限性，扩宽了转录后修饰多肽或蛋白的新方法。该方法为蛋白和多肽药物通过转录后修饰建立新药分子库和高通量活性药物筛选提供高效和全新的方法。

技术领域

本发明属于多肽化学合成领域，具体涉及一种通过可见光促进的C-H烷基化修饰的含组氨酸的多肽及其制备方法。

背景技术

多肽作为一类非常重要的生物分子，在生命系统里起到了不可或缺的作用。天然或者合成的多肽已经成功作为药用分子使用，并且在新药发展方面是一类不可或缺的角色。相对于全合成而言，对现有多肽的位点选择性修饰可以简化合成步骤，因而使得多肽的活性研究变得更加直接和高效。现在已经发展了很多行之有效的多肽修饰的方法，但是大部分都局限在一些亲核性残基上，比如半胱氨酸(Cys)和赖氨酸(Lys)。摆脱这类束缚将会使得多肽官能化的手段得到极大地扩展。本文介绍了一种直接对多肽分子中普遍处在的一类C-H键进行修饰的方法，该方法提供了另一类能够对多肽在不同活性位点进行选择性修饰的手段。相对已经发展的大量对小分子进行C-H键官能化的研究，对于多肽的C-H键修饰仍然处于起步阶段^1,2。其中最大的挑战是须要摆脱多肽链中各类官能团对反应的干扰，从而达到化学选择性对某一特定位点进行高效修饰的目的(如下图)。

组氨酸(His)侧链所存在的一个缺电子咪唑杂环，使其成为一个非常重要的蛋白氨基酸，在蛋白质功能，比如同金属离子配位、给体/受体间氢键相互作用、质子转移和亲核催化等方面具有无可替代的作用。因其重要性及较低丰度(约2.2％)，使组氨酸成为一类蛋白修饰的重要位点。然而，同半胱氨酸和赖氨酸相比，组氨酸亲核性更弱，而且也缺少其它独特的性质，使得在组氨酸位点对蛋白质进行选择性修饰变得异常困难，也是蛋白质或多肽标记化学中一个艰巨的挑战。然而自然界却可以利用酶催化的过程选择性对组氨酸的C2进行腺苷甲硫氨酸化(SAM)，为百喉素的生物合成提供了一个非常重要的蛋白质翻译后修饰方法(如下图)(Zhang,Y,et al.Diphthamide biosynthesis requires an organicradical generated by an iron–sulphur enzyme.Nature 465,891(2010).)。尽管生物合成方法的机理还没有完全弄清楚，但是我们希望通过缺电子芳环的自由基介导Minisci C-H官能化反应来实现这类键的构建。