[发明专利]醋酸兰瑞肽的合成方法

说明书

本发明提供了一种醋酸兰瑞肽的合成方法。该方法包括：S1，以Fmoc保护的氨基树脂为固相合成的载体，将其按照氨基酸顺序依次与相应的Fmoc保护的氨基酸进行缩合反应，得到Fmoc保护多肽树脂；S2，切割Fmoc保护多肽树脂中的树脂，得到线性肽链；S3，将线性肽链溶解在第一溶剂中，形成肽链溶解液；将肽链溶解液以分批次或者滴加的方式加入至氧化剂体系中，以进行合环反应，形成合环产物；S4，脱除合环产物的侧链Fmoc保护基，得到兰瑞肽；S5，对兰瑞肽进行醋酸胺转盐，得到醋酸兰瑞肽。本发明有效解决了现有技术中制备醋酸兰瑞肽废液量大、纯度低或者工序复杂的问题。

技术领域

本发明涉及有机合成技术领域，具体而言，涉及一种醋酸兰瑞肽的合成方法。

背景技术

兰瑞肽(Lanreotide)，商品名称为索马杜林，最早由法国益普生制药集团研制，1994年首先在法国上市，2002年进入中国市场，2007年美国FDA又批准以长效缓释剂上市。兰瑞肽常以醋酸盐形式入药，结构式如下：

醋酸兰瑞肽是一种长效、缓释的生长抑素八肽类似物，对生长激素、促甲状腺激素、胰岛素以及胰高血糖素分泌产生抑制作用。醋酸兰瑞肽早期主要用于对手术或放疗无效的肢端肥大症和生长激素型垂体瘤患者的治疗，随后被FDA批准用于无法切除、中高度分化或转移性胃肠胰神经内分泌肿瘤的治疗。

醋酸兰瑞肽的合成方法通常有液相合成法和固相合成法，举例如下：

专利CN104497130A公开了一种采用2+6片段固相合成技术合成兰瑞肽的方法：首先采用液相合成方法合成兰瑞肽N端的二肽片段、采用固相合成方法合成兰瑞肽C端6个氨基酸的肽树脂，随后将二肽片段与肽树脂缩合得到兰瑞肽线性肽树脂，最后将线性肽树脂裂解得到粗肽，并在液相完成二硫键的氧化，得到兰瑞肽。然而，该方法操作步骤繁琐，N端二肽片段的液相合成方法反应步骤多、反应时间长。在液相中进行二硫键的氧化，为了防止分子间发生反应，需要将粗肽溶液配置成浓度极低的(2～3mg/ml)溶液，这就需要使用大量溶剂，导致后续分离纯化的难度增加，同时产生大量废液。

专利CN108059667公布了一种兰瑞肽合成方法：以Fmoc-氨基树脂为固相合成的载体，依次缩合8个保护氨基酸，得到兰瑞肽的前体线性肽树脂，然后直接以线性肽树脂的形式采用固相氧化法进行二硫键环化反应，得到兰瑞肽肽树脂，最后将肽树脂裂解、脱去侧链保护基，得兰瑞肽。然而，该方法的固相氧化合环过程中，无法监控反应进程。同时，固相氧化反应时间过久，肽链的其他敏感位点也易被氧化从而产生杂质，且分离困难，也造成不必要的收率损失。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种醋酸兰瑞肽的合成方法，以解决现有技术中制备醋酸兰瑞肽存在的废液量大、纯度低或者工序复杂等问题。

为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种醋酸兰瑞肽的合成方法，其包括：S1，以Fmoc保护的氨基树脂为固相合成的载体，将其按照氨基酸顺序依次与以下Fmoc保护的氨基酸Fmoc-Thr(OtBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-D-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Cys(Trt)-OH及Fmoc-D-2-Nal-OH进行缩合反应，得到Fmoc保护多肽树脂；S2，切割Fmoc保护多肽树脂中的树脂，得到线性肽链；S3，将线性肽链溶解在第一溶剂中，形成肽链溶解液；将肽链溶解液以分批次或者滴加的方式加入至氧化剂体系中，以进行合环反应，形成合环产物；S4，脱除合环产物的侧链Fmoc保护基，得到兰瑞肽；S5，对兰瑞肽进行醋酸胺转盐，得到醋酸兰瑞肽。

进一步地，步骤S1包括：溶胀步骤：对Fmoc保护的氨基树脂进行溶胀，得到溶胀树脂；