[发明专利]一种利用微反应器合成哌拉西林的方法

说明书

本发明公开了一种利用微反应器合成哌拉西林的方法，包括：准备氨苄西林、乙酸乙酯和水形成的悬浊液、4‑乙基‑2,3‑二氧‑1‑哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液、氨水溶液；先将氨苄西林‑乙酸乙酯‑水悬浊液装入搅拌容器，此悬浊液先后通过两个膜分散微反应器，混合液循环流回容器，再从容器循环流入膜分散微反应器，进行循环反应；待反应釜中反应液变为乳白色，得到哌拉西林缩合溶液，静置分层，取水相酸化结晶，过滤，洗涤干燥得到哌拉西林晶体。本发明的有益效果：降低成本，膜分散反应器传质效率非常高，反应转化率得到一定的提高，降低污染与损耗；反应时间短，整个反应时间在5‑20分钟之间，生产效率高；连续反应，提高了生产效率，降低人工成本。

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，具体是指一种利用微反应器合成哌拉西林的方法。

背景技术

哌拉西林是一种白色结晶性粉末，无臭，略有引湿性。作为一种重要的广谱低毒的三代半合成青霉素，对部分革兰氏阳性菌和绝大多数革兰氏阴性菌有强大的抗菌作用，是为数不多的对绿脓杆菌有强大抗菌作用的抗生素。对人体毒性很小，除了对青霉素类抗生素过敏者外，绝大多数人都能安全使用。在临床上广泛用于治疗由铜绿假单胞菌和敏感革兰阴性杆菌等导致的各种感染，如尿路感染、呼吸道感染、腹腔感染、盆腔感染、败血症、皮肤和软组织感染等。

常用的哌拉西林合成路线包括混合酸酐法、氨苄酰氯法、氨苄酰咪唑法等，其中氨苄酰氯法被认为是最简单经济的合成路线，是工业生产中的主要方法。但是传统的搅拌釜内的合成工艺存在混合差，体系内反应不均匀，哌拉西林收率较低，反应物料浪费，缩合反应结束时未反应的氨苄西林含量较多，4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯水解量大；副反应生成的杂质较多，而杂质是药物的关键属性，可直接影响产品的安全性和有效性，纯化去杂增加成本；现有搅拌反应传质效率低下，分批加入4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的时间加上后续搅拌时间，时间过长，生产效率不高。

发明内容

本发明要解决的技术问题是克服以上技术缺陷，提供一种利用微反应器合成哌拉西林的方法。

为了达到上述发明目的，本发明采用的技术方案为：一种利用微反应器合成哌拉西林的方法，包括以下步骤：

（1）氨苄西林、乙酸乙酯和水制成悬浊液备用，准备4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液、氨水溶液；

（2）预先将氨苄西林-乙酸乙酯-水悬浊液装入一带搅拌结构的容器；选择两个相同的膜分散微反应器，每一个反应器中有一微孔膜，且微孔膜将反应器分为两个腔室；

（3）在第一个反应器中，以氨苄西林-乙酸乙酯-水悬浊液作为连续相进入第二个腔室，以4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液为分散相进入第一个腔室，使得4-乙基-2，3-二氧-1-哌嗪甲酰氯的二氯甲烷溶液经过微孔膜垂直进入第二个腔室，形成混合液并反应；将反应器、容器置于盐水浴中，反应温度为零下20℃-零上20℃；

（4）步骤（3）得到的混合液流出后经过管路进入第二个反应器，以得到的混合液为连续相进入第二个腔室，以氨水溶液为分散相进入第一个腔室，使得氨水溶液经过微孔膜垂直进入第二个腔室形成混合液；

（5）步骤（4）得到的混合液再通入容器进行循环流动反应；将反应器置于盐水浴中，反应温度为零下20℃-零上20℃；

（6）经过5-20min的循环反应，反应釜中反应液变为乳白色，得到哌拉西林缩合溶液，产品静置分层，取水相进行酸化结晶，过滤，然后洗涤干燥得到哌拉西林晶体。