[发明专利]一种新的马来酸氯苯那敏合成方法

说明书

本发明属于药物有机合成领域，具体涉及一种新的马来酸氯苯那敏的合成方法。本发明包括如下顺序的步骤：(1)在酸性条件下，对氯苄卤在钴催化剂、锰还原剂存在下和2‑卤吡啶发生反应，生成2‑对氯苄基吡啶；(2)2‑对氯苄基吡啶在氨基钠的作用下和N,N‑二甲基卤乙烷反应，生成氯苯那敏，氯苯那敏和马来酸成盐得到马来酸氯苯那敏。该方法反应步骤较短、原料廉价易得、工艺简单，操作方便，不需要特殊的反应条件，因此更适合工业化生产。

技术领域

本发明属于药物有机合成领域，特别涉及一种马来酸氯苯那敏的合成方法。

背景技术

马来酸氯苯那敏，又名扑尔敏，为抗组胺类药，本品通过对H1受体的拮抗起到抗过敏作用。主要用于鼻炎、皮肤黏膜过敏及缓解流泪、打喷嚏、流涕等感冒症状，市场需求大。

马来酸氯苯那敏化学名为N,N-二甲基-γ-(4-氯苯基)-2-吡啶丙胺顺丁烯二酸盐，分子式为C20H23ClN2O4，CAS号为113-92-8，其结构式如下。

文献报道了一种马来酸氯苯那敏的合成方法：2-氯甲基吡啶和苯胺盐酸盐在230℃下生成2-对氨基苄基吡啶，2-对氨基苄基吡啶通过Sandmeyer反应得到2-对氯苄基吡啶。2-对氯苄基吡啶与N,N-二甲基氯乙烷在氨基钠作用下得到氯苯那敏，最后和马来酸成盐得到马来酸氯苯那敏。该线路总收率不足20％，反应条件苛刻，产物纯化困难，不利于降低成本。

专利CN101967120A公开了马来酸氯苯那敏的方法，首先2-吡啶甲酰氯和氯苯通过傅克酰基化再用黄鸣龙还原得到2-对氯苄基吡啶。2-对氯苄基吡啶与N,N-二甲基氯乙烷在氨基钠作用下得到氯苯那敏，最后和马来酸成盐得到马来酸氯苯那敏。该线路存在以下几个缺点：1.傅克酰基化会产生位置异构的副产物且难以分离，2.黄鸣龙还原反应条件非常苛刻，3.两步总收率不到20％。

专利CN106883167A公开了一种合成路线：使用对氯苯乙腈和乙炔气在高温高压下合成2-对氯苄基吡啶。2-对氯苄基吡啶与N,N-二甲基氯乙烷在氨基钠作用下得到氯苯那敏，最后和马来酸成盐得到马来酸氯苯那敏。该线路反应条件苛刻，乙炔气是易燃气体，存在较大安全隐患。

综上，现有合成马来酸氯苯那敏的方法还存在反应步骤较长，或者操作要求高、不利于工业化的缺点，以及存在化学反应选择性低的反应，不利于降低成本。

发明内容

为解决现有技术存在的不足，本发明目的在于提供一种合成马来酸氯苯那敏的方法，该工艺反应条件步骤较短、原料廉价易得，反应条件温和，易于工业化生产。

本发明的技术方案是，提供一种马来酸氯苯那敏合成方法，该方法包括如下工艺步骤：

(1)2-对氯苄基吡啶的合成

酸性条件下，对氯苄卤在钴催化剂、锰还原剂存在下与2-卤吡啶反应生成2-对氯苄基吡啶。

(2)马来酸氯苯那敏的合成

2-对氯苄基吡啶在氨基钠的作用下和N,N-二甲基卤乙烷反应，生成氯苯那敏，氯苯那敏和马来酸成盐得到马来酸氯苯那敏。