[发明专利]胆固醇在调控甲状腺NIS水平中的用途

说明书

本申请公开了胆固醇在调控甲状腺NIS水平中的用途。所述调控为下调受试者体内NIS转录水平和/或表达水平。本发明还提供了一种调控甲状腺细胞中NIS转录水平和/或表达水平的方法，包括利用胆固醇对甲状腺细胞进行处理的步骤。本发明通过研究证明：1、胆固醇过量摄入可影响甲状腺细胞功能，在甲状腺功能减退的发生发展中具有一定作用；2、胆固醇可引起甲状腺细胞内质网应激及PERK/eIF2α通路的激活；3、胆固醇可下调甲状腺细胞中NIS的表达，至少部分是通过内质网应激起作用的。

技术领域

本发明涉及生物技术领域，具体说是胆固醇在调控甲状腺NIS水平中的用途。

背景技术

胆固醇是哺乳动物组织细胞中不可缺少的重要物质，它不仅参与细胞膜的形成，而且是机体合成维生素D、甾体激素及胆汁酸的原料。随着人们生活方式的转变，高胆固醇血症的患病率逐年增高，据统计，在我国≥20岁人群中，高胆固醇血症的患病率为9.0％，临界性高胆固醇血症的患病率为22.5％。胆固醇超载与疾病的关系已引起国内外广泛关注。大量研究表明胆固醇可损伤胰岛β细胞、肝细胞、血管平滑肌细胞及海马细胞功能，在糖尿病、脂肪肝、动脉粥样硬化性疾病及阿尔茨海默症等疾病发病中发挥作用。

近年来，我国甲状腺疾病的患病率显著增高，2010年中国首次10城市居民甲状腺疾病流行病学调查结果显示：我国甲状腺功能亢进症的患病率为3.7％，甲状腺功能减退症的患病率达6.5％。甲状腺疾病已日益成为威胁中国居民健康的杀手。

作为合成和分泌甲状腺激素的内分泌器官，甲状腺在中枢神经系统、长骨、心血管系统的生长发育及维持机体的新陈代谢方面发挥着重要作用。甲状腺激素是一类含碘的酪氨酸衍生物，其合成主要是在甲状腺细胞钠碘转运体(Sodium iodide symporter,NIS)、甲状腺过氧化物酶(Thyroid peroxidase,TPO)、甲状腺球蛋白(Thyroglobulin,Tg)等分子的参与下完成的。钠碘转运体(NIS)是位于甲状腺滤泡上皮细胞基底外侧膜的跨膜蛋白，主要作用是转运碘离子进入滤泡上皮细胞，即细胞富集碘。NIS所介导的摄碘是甲状腺激素合成的首要条件。甲状腺过氧化物酶(TPO)是甲状腺激素合成过程中的关键酶，位于甲状腺滤泡上皮细胞顶端膜侧，在碘的活化、甲状腺球蛋白酪氨酸残基的碘化以及碘化酪氨酸的耦联中发挥催化作用。甲状腺球蛋白(Tg)是由甲状腺滤泡上皮细胞特异性合成的一种高度糖基化的大分子分泌蛋白，碘与Tg上的酪氨酸残基结合形成碘化酪氨酸，其主要作用是为甲状腺素的合成提供前体物质，且是甲状腺激素的储存形式。因此任何一种分子的表达或活性发生改变，都必然会影响甲状腺激素的合成。

内质网(Endoplasmic Reticulum，ER)是广泛存在于真核细胞中的一种重要的细胞器，负责分泌蛋白和跨膜蛋白的合成、折叠、组装和运输。在外部因素过度刺激作用下，内质网生理功能发生紊乱，使未折叠及错误折叠的蛋白质增多并在内质网腔内堆积，造成内质网应激(Endoplasmic Reticulum Stress，ER Stress)。内质网分子伴侣与内质网内新生肽结合，帮助其正确的折叠和转运，其中免疫重链结合蛋白Bip(Binding immunoglobulinprotein)是最重要、最有代表性的分子伴侣之一。生理状态下，Bip与其下游的PERK、IRE-1和ATF6结合；内质网应激时，Bip与下游分子解离，表达增加，因此BIP常常被认为是内质网应激发生的标志。

目前，尚无研究表明，胆固醇与甲状腺钠碘转运体(NIS)水平之间存在调控关系。

发明内容

针对现有技术中存在的缺陷，本发明的目的在于提供胆固醇在调控甲状腺NIS水平中的用途。

本申请以内质网应激为切入点，分别通过体内(高胆固醇喂养大鼠模型)与体外细胞水平(胆固醇刺激甲状腺细胞及干扰信号等技术)研究，阐明胆固醇对甲状腺细胞功能的影响，识别其主要调控途径和关键分子，为血脂异常伴甲状腺功能异常提供新的治疗思路和策略。