[发明专利]一种抗菌药物头孢噻呋药动-药效同步模型的构建方法及其应用

权利要求书

1.一种抗菌药物头孢噻呋药动-药效同步模型的构建方法，其特征在于，包括以下步骤：

a、检测抗菌药物头孢噻呋对猪胸膜肺炎放线杆菌的体外药物敏感性，得到MIC分布范围；

b、筛选具有致病性的菌株，建立疾病感染模型；

c、对健康和患病动物进行药物给药，于给药前以及给药后不同时间点获取血浆样品，采用液相色谱法检测不同时间点所得血浆样品中的药物浓度，采用药代动力学软件计算相关的药代动力学参数；

d、研究体外和半体内条件下抗菌药物对细菌的药效动力学：用不同时间点所得血浆测定半体内杀菌曲线，拟合体内中的药物浓度与杀菌效应之间的关系；通过半体内杀菌曲线类型选择相应的PK-PD参数，使用药代动力学软件模拟Sigmoid E_max PK-PD模型方程模拟患病组和健康组血浆中药效学数据，得到不同抗菌效果为E＝0，E＝-3，E＝-4条件下的PK-PD靶值，分别获得不同抗菌效果为E＝0，E＝-3，E＝-4条件下的药物剂量得到最终的给药剂量；其中E＝0为抑菌作用；E＝-3为杀菌作用；E＝-4为清除作用；利用E＝0，E＝-3，E＝-4条件下的PK-PD靶值，通过血管外给药剂量计算公式(1)计算得到E＝0、-3、-4条件下的药用剂量；其中E＝0为抑菌作用；E＝-3为杀菌作用；E＝-4为清除作用；

血管外给药剂量计算公式(1)如下：

其中，Dose为给药剂量；(AUC_24h/MIC)_ex为半体内PK-PD参数值；MIC为头孢噻呋对猪胸膜肺炎放线杆菌BW39菌株的最低抑菌浓度，CL/F为生物利用度校正过的体清除率，fu为游离药物浓度；

e、利用Mlxplore软件模拟和PK-PD模型来获得治疗剂量下猪胸膜肺炎放线杆菌随着体内药物浓度变化的生长趋势变化，确定给药间隔，确定最终的给药方案。

2.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢噻呋药动-药效同步模型的构建方法，其特征在于，a步骤中所述用于敏感性检测的菌株来源于多地区疑似猪胸膜肺炎的病料。

3.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢噻呋药动-药效同步模型的构建方法，其特征在于，b步骤中所述具有致病性的菌株为由步骤a中得到的范围为MIC₉₀的猪胸膜肺炎放线杆菌。

4.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢噻呋药动-药效同步模型的构建方法，其特征在于，c步骤和d步骤所述拟合抗菌药物药动学特征和药物与杀菌效果之间的效应关系的软件是为Winnonlin软件。。

5.根据权利要求1所述的抗菌药物头孢噻呋药动-药效同步模型的构建方法，其特征在于，所述Sigmoid E_max PK-PD模型方程为Hill方程，用于表示半体内PK-PD参数与抗菌效果之间的对应关系，公式如下：

其中：E表示细菌在各时间点血浆中培养24h后菌落减少的对数值；E_max表示空白血浆接种培养细菌24h后与初始接种菌落对数值的差值；E₀表示血浆中接种细菌培养24h后与初始接种菌落对数值的最大差值；C表示半体内参数值；EC₅₀表示血浆样品中达到最大杀菌数一半时的半体内参数值；N代表Hill系数；其中E_max和E₀可由半体内杀菌数据得到，EC₅₀和N值由WinNonlin软件模拟而来。

6.如权利要求1-5任一项所述的抗菌药物头孢噻呋药动-药效同步模型的构建方法在临床上的应用。