[发明专利]一类手性1,2-二氢吡啶类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明公开了一种“一锅串联法”构建手性多取代1,2‑二氢吡啶及其衍生的多取代吡啶、手性哌啶的合成方法。以亚胺化合物和醛类化合物为原料，依次经不对称Mannich反应、Wittig反应、分子内关环反应，高立体选择性合成手性1,2‑二氢吡啶化合物。产物无需纯化，可经氧化芳构化，进一步“一锅串联”得到多取代吡啶类化合物；亦可分离纯化后经催化氢化得到多取代手性哌啶类化合物。该发明从简单易得的原料出发，经过简单的几步操作，避免了中间体的分离纯化，高效地合成了手性1,2‑二氢吡啶、多取代吡啶以及手性哌啶类化合物。本发明涉及合成的含氮六元环骨架均常见于许多天然产物与药物分子中，对加速药物研发有着重要意义。

技术领域

本发明属于有机化合物工艺应用技术领域，涉及一类手性1,2-二氢吡啶类化合物及其制备方法和应用，具体涉及一类手性1,2-二氢吡啶类化合物以及一种“一锅串联法”构建手性1,2-二氢吡啶、多取代吡啶以及手性哌啶化合物的方法。

背景技术

含氮杂环类化合物是一类重要的分子骨架，广泛存在于天然产物和药物分子之中。截止到上世纪九十年代，美国食品药物管理局(FDA)审批的1086种小分子药物中，有高达59％的药物包含氮杂环骨架(J.T.Njardarson,et al.J.Med.Chem.2014,57,10257.)。因此，研究发展高效构建氮杂环骨架的方法，在当今有机合成领域变得尤为重要。

手性1,2-二氢吡啶类化合物作为一种重要的杂环化合物，是合成多取代吡啶、手性哌啶、异奎宁环的重要前体。其中，多取代吡啶由于其为亲核或亲电的芳香环，在药物研发中有很多应用如(+)-Anabasine和抗癌活性分子等；手性哌啶作为重要含氮脂肪环也常应用于生物活性分子研究，如histamine H₃ receptoer和(+)-Anabasine等；含氮桥环异奎宁环也常存在于许多生物碱化合物，如alkaloids ibogaine、dioscorine等(如图1所示)。而通过手性1,2-二氢吡啶类化合物的合成方法研究，则有望发展一种高效的方法，选择性合成多取代吡啶、手性哌啶和异奎宁环化合物。由于手性1,2-二氢吡啶类化合物稳定性相对较差(易氧化、异构化)，故对该类化合物的合成存在一定难度。

目前，对手性1,2-二氢吡啶类化合物的合成，主要通过分子内的环合反应和对吡啶盐的亲核加成反应来实现。

(1)分子内环合反应

2006年，Kawabata等从天然氨基酸出发，通过分子内环合反应以75％单步产率和96％的ee值构建了多取代手性1,2-二氢吡啶化合物。但是由于手性源氨基酸的种类有限，导致其反应普适性很差(T.Kawabata,et al.Heterocycles 2006,68,2571.)。

(2)对吡啶盐的亲核加成反应

相对吡啶类化合物而言，吡啶盐类化合物电子云密度更低，容易接受亲核试剂的进攻，因此是构建氢化吡啶类化合物的重要方法之一。

1991年，J.M.Salvador等人首次利用手性辅基，以良好及优秀的de值得到手性1,2-二氢吡啶化合物，但是由于手性辅基的引入，使得该反应的原子经济性较差(J.M.Salvador,et al.J.Org.Chem.1991,56,7197.)。

2004年，M.Shibasaki小组通过Al和BINOL衍生的手性硫配体催化的Reissert反应，高收率、中等到优秀的对映选择性合成了二位氰基取代的手性1,2-二氢吡啶化合物。但该反应只能在吡啶2位引入氰基，手性碳取代基较单一，并且4、5位取代基种类也比较单一，底物普适性较差(M.Shibasaki,et al.J.Am.Chem.Soc.2004,126,11808.)。