[发明专利]一类手性1,2-二氢吡啶类化合物及其制备方法和应用

权利要求书

1.一种“三步一锅串联”合成手性1,2-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤(1)：在溶剂中，以亚胺化合物(1)为原料，与醛类化合物(2)在催化剂作用下发生不对称Mannich反应生成中间体(3)；所述催化剂选自L-脯氨酸；

步骤(2)：在溶剂中，所述中间体(3)与叶立德化合物(4)发生Wittig反应，生成中间体(5)；

步骤(3)：在溶剂中，所述中间体(5)再在催化剂催化下发生分子内关环反应，得到所述目标手性1,2-二氢吡啶类化合物；所述催化剂选自四氯化硅；

所述合成反应如以下反应式(I)所示：

其中，

R¹为芳基、烷基或酯基；

R²为H、烷基、烯基、芳基；

R³与R¹不同，为H、烷基、芳基或酯基；

R⁴为Boc、Cbz、Fmoc、TBS、THP、Bn、甲酰基或乙酰基；

R⁵为H、芳基或烷基；

R¹和R³可为开链或环状取代基；与R¹相连的手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述催化剂的用量为每毫摩尔mmol亚胺化合物(1)对应使用的量为5-80mol％；和/或，所述溶剂选自乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚中的一种或多种；和/或，所述溶剂的用量为每毫摩尔mmol亚胺化合物(1)对应使用的量为0.1至50mL；和/或，所述亚胺化合物、醛类化合物的摩尔比为1：1-20；和/或，所述不对称Mannich反应的温度为-78-100℃。

3.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚中的一种或多种；和/或，所述溶剂的用量为每毫摩尔mmol亚胺化合物(1)对应使用的量为0.1至50mL；和/或，所述中间体(3)与叶立德化合物的摩尔比为1：1-20；和/或，所述Wittig反应的温度为25-100℃。

4.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤(3)中，所述催化剂的用量以每毫摩尔mmol亚胺化合物(1)对应使用的量为5-80mol％；和/或，所述溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯、四氢呋喃、氯仿、1,2-二氯乙烷，乙醚、1,4-二氧六环、二甲苯、DMF、DMSO、1,1,2,2,-四氯乙烷、甲基叔丁基醚、正丁醚中的一种或多种；和/或，所述溶剂的用量为每毫摩尔mmol亚胺化合物(1)对应使用的量为0.1至50mL；和/或，所述关环反应的温度为25-100℃。

5.一种“两步一锅串联”合成手性1,2-二氢吡啶类化合物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

步骤(1)：在溶剂中，以手性醛类化合物(3)为原料，与叶立德化合物(4)发生Wittig反应，生成中间体(5)；

步骤(2)：在溶剂中，所述中间体(5)再在催化剂催化下发生分子内关环反应，得到目标手性1,2-二氢吡啶类化合物；所述催化剂选自四氯化硅；

所述合成反应如以下反应式(II)所示：

其中，

R¹为芳基、烷基或酯基；

R²为H、烷基、烯基、芳基；

R³与R¹不同，为H、烷基、芳基或酯基；

R⁴为Boc、Cbz、Fmoc、TBS、THP、Bn、甲酰基或乙酰基；

R⁵为H、芳基或烷基；

R¹和R³可为开链或环状取代基；与R¹相连的手性碳原子可以为R构型，也可以为S构型。