[发明专利]长效胰岛素和促胰岛素肽的液体制剂

权利要求书

1.长效胰岛素缀合物和长效促胰岛素肽缀合物的组合的液体制剂，其包括药学有效量的所述长效胰岛素缀合物；药学有效量的所述长效促胰岛素肽缀合物；和无白蛋白稳定剂，

其中所述稳定剂包括缓冲剂、糖醇、非离子表面活性剂和等渗剂；

其中所述长效胰岛素缀合物是胰岛素连接至免疫球蛋白Fc区的形式；

其中所述长效促胰岛素肽缀合物是促胰岛素肽连接至免疫球蛋白Fc区的形式；并且

其中所述缓冲剂的pH在5.0至7.0范围内。

2.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述胰岛素具有与天然胰岛素相同的氨基酸序列。

3.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述胰岛素是通过天然胰岛素的氨基酸的氨基酸置换、缺失或插入生成的胰岛素衍生物。

4.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述促胰岛素肽选自胰高血糖素样肽-1(GLP-1)、GLP-2、毒蜥外泌肽-3、毒蜥外泌肽-4和其衍生物，

所述促胰岛素肽的所述衍生物是选自下列的一种：

脱氨基组氨酰基衍生物，其中所述促胰岛素肽的N-末端氨基或胺基被删除；

β-羟基咪唑并丙酰基衍生物，其中所述促胰岛素肽的氨基被羟基取代；

二甲基组氨酰基衍生物，其中所述促胰岛素肽的氨基被两个甲基修饰；

β-羧基咪唑并丙酰基衍生物，其中所述促胰岛素肽的N-末端氨基酸被羧基取代；和

咪唑并乙酰基衍生物，其中所述促胰岛素肽的N-末端组氨酸残基的α-碳被删除。

5.根据权利要求4所述的液体制剂，其中所述促胰岛素肽的衍生物为咪唑乙酰基毒蜥外泌肽-4。

6.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc区是来自IgG、IgA、IgD、IgE或IgM的Fc区。

7.根据权利要求6所述的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc区是来自不同免疫球蛋白的结构域的杂合体，所述免疫球蛋白选自IgG、IgA、IgD、IgE和IgM。

8.根据权利要求6所述的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc区是由单链免疫球蛋白组成的二聚体或多聚体，所述单链免疫球蛋白由具有相同起源的结构域组成。

9.根据权利要求6所述的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc区是IgG4Fc区。

10.根据权利要求9所述的液体制剂，其中所述免疫球蛋白Fc区是人无糖基化的IgG4Fc区。

11.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述缀合物通过使用非肽基聚合物或重组技术连接。

12.根据权利要求11所述的液体制剂，其中所述非肽基聚合物是聚乙二醇。

13.根据权利要求11所述的液体制剂，其中所述非肽基聚合物选自生物可降解聚合物，如聚丙二醇、乙二醇和丙二醇的共聚物、聚氧乙基化多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯基乙醚、聚乳酸和聚乳酸-乙醇酸；脂质聚合物；壳多糖；透明质酸；及其组合。

14.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述药学有效量的长效胰岛素缀合物的浓度为10mg/ml至200mg/ml，并且所述长效促胰岛素肽缀合物的浓度为0.5mg/ml至150mg/ml。

15.根据权利要求1所述的液体制剂，其中所述糖醇是选自甘露醇和山梨糖醇的一种或多种。

16.根据权利要求15所述的液体制剂，其中所述糖醇的浓度基于制剂的总体积为1％(w/v)至15％(w/v)。