[发明专利]一种叶菌唑环氧化中间体的合成方法

说明书

本发明公开了一种叶菌唑环氧化中间体的合成方法，该方法包括以下步骤：三甲基卤化硫或三甲基卤化亚砜与碱在相应的溶剂中，在加入催化剂条件下反应生成硫叶立德，再加入2,2‑二甲基‑5‑（4‑氯苄基）环戊酮，发生Corey‑Chaykovsky反应，反应完毕后，加入水及乙酸乙酯萃取，有机相蒸干，粗品重结晶后得到叶菌唑环氧化中间体。本发明的叶菌唑环氧化中间体的合成方法通过采用催化剂的Corey‑Chaykovsky反应，选用合适的溶剂，对原料中环戊酮上的羰基进行环氧化，取得了满意的实施效果，可显著缩短环氧化反应时长，提高转化率，且催化剂廉价易得，适合工业化生产。

技术领域

本发明涉及农药技术领域，具体来说，涉及一种叶菌唑环氧化中间体的合成方法。

背景技术

叶菌唑，化学名为(1RS,5RS；1RS,5SR)-5-(4-氯苄基)-2,2-二甲基-1-(1H-1,2,4,-三氮唑-1-甲基)环戊醇。其是由日本吴羽化学公司于20世纪90年代初研制，并与美国腈氨公司(现为BASF)共同开发的新型三唑类杀菌剂。叶菌唑的杀真菌谱非常广泛，且活性极佳。主要作用机制是抑制C-14位脱甲基化反应，阻碍甾醇合成，从而破坏菌体合成功能，属于C-14脱甲基化酶抑制剂。叶菌唑田间施用对谷类作物壳针孢、镰孢霉和柄锈菌植病有卓越效果，同传统杀茵剂相比，剂量极低而防治谷类植病范围却很广。

至今为止，已报道的叶菌唑合成方法多数都是以2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮为关键中间体(DE69124482T2、WO2012169468、WO2013117629A1、CN104710372、Researchon Chemical Intermediates(化学中间体研究),2017,43(11),6293-6298)。

此外，在专利WO2012041871、US5256683A及WO2013117629A1等中也报道了通过5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮为中间体制备叶菌唑。

在叶菌唑的多种合成路线中，有报道通过5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮进行双键还原得到2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮(US5519160、US5663447)，再进行叶菌唑的合成。无论通过以上两个中间体的哪种化合物作为中间体，都可以在合成路线中灵活应用合成策略，或采用环氧化法以最简便的步骤合成叶菌唑异构体混合物；或采用不对称合成方法制备活性更优的叶菌唑顺势异构体。上述两种底物通过Corey-Chaykovsky环氧化法可以高效的制备叶菌唑，因此目前在国内是较广泛的攻坚方向之一。但因底物活性等因素，由2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮和5-(4-氯亚苄基)-2,2-二甲基环戊酮进行Corey-Chaykovsky反应时，转化率较低且反应时间较长，不利于向工业化生产转化。基于上述现有技术中存在的问题，需要通过针对性的优化Corey-Chaykovsky环氧化反应制备叶菌唑的关键中间体。

发明内容

针对相关技术中的上述技术问题，本发明提出一种叶菌唑环氧化中间体的合成方法，能够克服现有技术的上述不足。

为实现上述技术目的，本发明的技术方案是这样实现的：

三甲基卤化硫或三甲基卤化亚砜与碱在相应的溶剂中，在加入催化剂条件下反应生成硫叶立德，再加入2,2-二甲基-5-(4-氯苄基)环戊酮(Ib)，在一定温度下反应，反应完毕后，加入水及乙酸乙酯萃取，有机相蒸干，粗品重结晶后得到中间体Ia：

所述三甲基卤化硫或三甲基卤化亚砜中卤原子为Cl、Br或I，优选Br原子。

所述碱为氢化钠、叔丁醇钾、氢氧化钾、氢氧化钠，优选叔丁醇钾。

所述溶剂为四氢呋喃、二甲基亚砜、叔丁醇、乙腈、水中的一种或多种，优选叔丁醇。