[发明专利]利用4′-甲基联苯-2-羧酸甲酯废渣制备高纯度4′-甲基联苯-2-羧酸甲酯的方法

说明书

本发明涉及一种利用4'‑甲基联苯‑2‑羧酸甲酯废渣制备高纯度4'‑甲基联苯‑2‑羧酸甲酯的方法，属于医药合成技术领域。本发明以4'‑甲基联苯‑2‑羧酸甲酯废渣为起始物料，经碱水解，溶剂提取后酸解再分层，溶剂提取后分层再酯化工序合成出高纯度的4'‑甲基联苯‑2‑羧酸甲酯。利用本发明的方法对废渣进行循环利用，不仅实现了废渣的再利用，而且总体提高了反应的收率，降低了污染；本发明方法成本低，操作简便，易于实现工业化生产。

技术领域

本发明涉及一种利用4′-甲基联苯-2-羧酸甲酯废渣制备高纯度 4′-甲基联苯-2-羧酸甲酯的方法，属于医药合成技术领域。

背景技术

替米沙坦是治疗轻中度高血压的药品，多项临床试验已经证明替 米沙坦对治疗高危心血管病患者具有良好的作用，与当前视为金标准 的雷米普利有相似的作用，从而推动了它在市场上的快速上扬。而作 为合成替米沙坦关键中间体溴代联苯类化合物，EP0502314中使用了 溴代联苯羧酸叔丁酯(1)作为中间物料，专利CN1344712中用了溴 代联苯羧酸甲酯(2)，而CN1412183专利中用到了溴代沙坦联苯(3) 作为关键中间体，用溴代联苯羧酸甲酯比溴代联苯羧酸叔丁酯成本低 且比溴代沙坦联苯更容易水解，反应条件更温和。所以溴代联苯羧酸 甲酯的需求量在市场上还是比较可观的。而4′-甲基联苯-2-羧酸甲 酯(4)是合成溴代联苯羧酸甲酯的主要物料。

合成4′-甲基联苯-2-羧酸甲酯的其中一条常用路线为，沙坦联 苯用碱水解成联苯甲酸然后再酸化，再进行酯化合成目标产物。合成 路线如图7所示。

此路线合成到最终产品4′-甲基联苯-2-羧酸甲酯后，会产生很 多的固体废渣，不仅降低产品收率，而且对环境造成一定的污染。

发明内容

本发明的目的是将生产4′-甲基联苯-2-羧酸甲酯的废渣经过碱 水解，酸解，提取后再酯化合成高纯度的目标产物，对废渣进行循环 利用，可提高收率，降低污染。本发明最终得到的产品4′-甲基联苯 -2-羧酸甲酯的纯度不低于99.0％，外观为白色结晶性粉末。

实现本发明目的所采取的技术方案是：以4′-甲基联苯-2-羧酸 甲酯废渣为起始原料，经碱水解，溶剂提取后酸解再分层，溶剂提取 后分层再酯化工序合成出高纯度的4′-甲基联苯-2-羧酸甲酯；4′-甲 基联苯-2-羧酸甲酯废渣中4′-甲基联苯-2-羧酸甲酯液相检测的质量 百分含量为30％-70％，主峰后杂质的质量百分含量为10％-70％，4-甲 基联苯-2-羧酸的质量百分含量不控制。

所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠。

所述提取用的溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、二 甲苯。

所述酸解用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、硝酸。

所述碱水解的温度为60-90℃，水解时间为6-24小时。

所述碱与4′-甲基联苯-2-羧酸甲酯废渣的质量比为0.3-10。

所述配碱用水与4′-甲基联苯-2-羧酸甲酯废渣的质量比为1-30。

所述提取用溶剂量与4′-甲基联苯-2-羧酸甲酯废渣的质量比为 1-50。

本发明的积极效果是：利用本发明的方法对废渣进行循环利用， 不仅实现了废渣的再利用，而且总体提高了反应的收率，降低了污染； 本发明方法成本低，操作简便，易于实现工业化生产。

附图说明