[发明专利]威灵仙总皂苷抑制结肠炎-癌转化进程的用途

说明书

本发明涉及天然药物领域，具体涉及从传统中药威灵仙中获得的总皂苷提取物在改善结肠炎和抑制结肠炎‑癌转化进程中的作用。药理学试验证明，威灵仙总皂苷可以有效改善AOM/DSS诱导的CAC模型中结肠炎相关症状，并且减缓小鼠结直肠恶性癌变的进程。进一步研究发现这种作用可能与调控α‑KG/2‑HG轴和基因的甲基化修饰有关。

技术领域

本发明涉及天然药物领域，具体涉及一威灵仙总皂苷的医药用途，即其具有缓解结肠炎相关症状及抑制结肠炎向结肠癌转化的作用。

背景技术

炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)主要包括两种发病形式，溃疡性结肠炎(ulcerative colitis，UC)和结肠克罗恩病(Crohn′disease，CD)。其中，UC病变多位于乙状结肠和直肠，炎症为弥漫性和连续性；而CD常见于回肠末端和升结肠，炎症为透壁性和节段性。其炎症特征、病变部位等均存在较大区别。至今，IBD的病因及发病机制尚未完全阐明，涉及多种的因素综合作用，包括遗传、免疫、环境、微生物等。两者病程漫长，不易根治，且并发症众多。在结肠炎症反复发作的过程中，黏膜不断破坏和修复，会形成炎性息肉。长期的结肠炎，将会增加结肠癌发生的风险。研究报道，UC病程超过10年、全结肠炎以及活检发现不典型增生是发生结肠癌的高危因素，且CD患者的癌变率也比一般人群高得多。因此若开发出对结肠炎疗效好、耐受性高的药物，不仅可以应用于结肠炎的缓解和治疗，还可以通过提前干预来预防结肠癌变。

越来越多的证据表明，在炎-癌转化过程中α-KG/2-HG轴会发生异常改变。正常条件下，羟基酸-含氧酸转氢酶(HOT)以γ-羟基丁酸和α-KG为反应底物生成D-2-HG，而D2-羟基戊二酸二乙酯脱氢酶(D2HGDH)则把D-2-HG迅速转化回α-KG，因此，2-HG在体内含量较低。而病理条件下IDH突变、D2HGDH编码基因突变或缺氧等情况都会导致体内2-HG的积累。以上途径中涉及的IDH、D2HGDH、MDH、LDHA是可逆转的代谢酶，通过调控α-KG或2-HG的量来适应不同生理状态下细胞的需求，体现了α-KG/2-HG轴的代谢可塑性。

研究已证实，2-HG是参与结肠炎-癌转变的重要代谢物。在氧化偶氮甲烷(AOM)/葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎相关性结肠癌(colitis-associated cancer，CAC)模型中，小鼠尿液2-HG浓度明显升高，其浓度与肿瘤严重程度呈正相关；注射2-HG后，DSS结肠炎恢复受损，反复注射将增加结肠肿瘤生成；使用2-HG处理结肠上皮细胞后，其增殖、迁移侵袭能力增强而凋亡减少。另有报道称部分结肠癌患者中，IDH发生突变。这些发现突显了α-KG/2-HG轴的细胞代谢重编程在调控结肠炎-癌转化过程中的关键作用。

调控表观遗传变化可能是α-KG/2-HG轴促进肿瘤发生的重要途径之一。甲基化修饰是一种重要的表观遗传修饰方式，会影响基因转录活性。其主要包括DNA甲基转移酶(DNMT)介导的甲基化过程及TET蛋白介导的去甲基化过程。甲基化将导致基因沉默而去甲基化将诱导基因激活，两者的失衡将导致原癌基因或抑癌基因的遗传修饰异常，最终促进肿瘤的发生。研究已发现结肠癌患者中CDKN2A、MLH1和CDH1等多个抑癌基因发生高甲基化；结肠癌组织中往往存在全基因组的低甲基化状态及CpG岛启动子区的高甲基化状态。TET蛋白需要α-KG作为辅因子，而2-HG与α-KG结构相似，将作为TET蛋白的竞争性抑制剂阻碍去甲基化过程。体外酶活性研究已证实，2-HG可抑制TET蛋白酶的活性。

综上所述，α-KG/2-HG代谢轴异常将打破DNA甲基化修饰的动态平衡，引起原癌基因或抑癌基因的表达变化，进而促进肿瘤的发生发展。因此，靶向该轴的代谢表观遗传学调控治疗策略是干预结肠炎-癌转化进程的新方向。