[发明专利]9-氟代甾体化合物的合成方法及应用

说明书

本发明提供了一种9‑氟代甾体化合物的合成方法及应用，涉及化学合成技术领域。9‑氟代甾体化合物的合成方法，包括如下步骤：化合物II在含有氟化氢盐的离子液体中反应，得到9‑氟代甾体化合物III。本发明提供的9‑氟代甾体化合物的合成方法，以含有氟化氢盐的离子液体为氟化剂，代替了传统的氟化氢水溶液，避免氟化氢气体的挥发，腐蚀性小，毒性大幅度降低，且反应条件温和，在室温下即可完成反应，可操作性强，安全系数高，提高了生产适用性。本发明将9‑氟代甾体化合物的合成方法用于制备皮质激素类药物，合成路线中避免使用剧毒的化学试剂，可操作性强，安全系数高，提高了生产适用性。

技术领域

本发明涉及化学合成技术领域，尤其是涉及一种9-氟代甾体化合物的合成方法及应用。

背景技术

目前治疗皮肤病的一类有效药物是皮质激素类药物，例如醋酸氟轻松适用于对糖皮质激素有效的皮肤病，如接触性皮炎、特应性皮炎、脂溢性皮炎、湿疹、皮肤瘙痒症、银屑病和神经性皮炎等瘙痒性及非感染性炎症性皮肤病。目前市售主要剂型为软膏，分别为0.025％，10g：2.5mg和0.01％，10g：1.0mg。作为一种广泛使用的强效糖皮质激素外用制剂，氟轻松有着广阔的市场份额，因此开发新的简便易得的制备方法有其重要性和必要性。

目前制备醋酸氟轻松的方法较多，主要是有两种路线，一种路线是酯化，环氧，C6位上氟，C1,2位脱氢，C9位上氟，C16,17位脱水氧化，缩丙酮脱色精制后得到最终成品，工艺路线长，脱氢使用剧毒化学品。另一种路线是使用泼尼松龙为原料，经酯化，环氧，C6位上氟，C9位上氟，C16,17位脱水后氧化缩丙酮得到最终成品，生产周期长成本高。其中C9位上氟是一个关键的步骤，但是现有的方法一般是采用氟化氢水溶液作为氟化剂，使用过程中挥发出氟化氢气体，腐蚀性大，毒性强，不仅给操作带来一定的难度，如有不慎被吸入后会严重危害工作人员的健康。

有鉴于此，特提出本发明。

发明内容

本发明的主要目的在于提供一种9-氟代甾体化合物的合成方法及应用，以期至少部分地解决上述技术问题中的至少之一。

作为本发明的一个方面，本发明提供了一种9-氟代甾体化合物的合成方法，包括如下步骤：化合物II在含有氟化氢盐的离子液体中反应，得到9-氟代甾体化合物III，反应式如下：

R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选择，且其中：

R1＝H、卤素或甲基；

R2＝H、OH或甲基；R3＝H、OH、R6、OR6或OCOR6，R6为六个碳以内的烷基；

或，R2，R3＝单键或即16，17位之间为双键或通过氧桥相连，R7、R8彼此独立地为H或六个碳以内的烷基；

R4＝CH2R9，R9＝H、OH、卤素或OCOR10，R10为六个碳以内的烷基；

或，R4＝OCH2R11，R11＝卤素；

或，R4＝SCH2F；

R5＝H、卤素或甲基；

虚线为单键或双键。

进一步的，包括如下步骤：化合物II在含有氟化氢盐的离子液体中反应，得到9-氟代甾体化合物III，反应式如下：

R1、R2、R3、R4和R5彼此独立地选择，且其中：

R1＝H、卤素或甲基；

R2＝H、OH或甲基；R3＝H、OH或OCOR6，R6为六个碳以内的烷基；

或，R2，即16，17位之间通过氧桥相连，R7、R8彼此独立地为H或六个碳以内的烷基；