[发明专利]GLP-1受体激动剂融合蛋白在制备预防或治疗高血脂药物中的应用

说明书

本发明公开了一种GLP‑1激动剂融合蛋白在制备预防或治疗高血脂包括高甘油三酯、高低密度脂蛋白胆固醇、高总胆固醇及其相关病症如非酒精性脂肪肝、肥胖、动脉粥样硬化等心脑血管疾病药物中的应用。所述融合蛋白由艾塞那肽或其突变体通过连接肽或直接与天然的或优化突变的人免疫球蛋白IgG1的Fc片段连接而成，可激活高脂饮食诱导的金黄色地鼠肝脏组织中AMPK磷酸化，抑制乙酰辅酶A羧化酶活性，降低nSREBP‑1c表达，下调脂肪酸合成酶、硬脂酰辅酶A脱氢酶表达，显著降低血浆TG、TC及LDL‑C水平，改善肝组织形态，降低肝脂质积累、降低体重和进食量。

技术领域

本发明属于生物制药领域,具体涉及GLP-1受体激动剂融合蛋白在制备预防或治疗高血脂以及高血脂所导致的相关疾病药物中的应用。

背景技术

动脉粥样硬化性心血管疾病(CVD)严重危害人类健康,且其发病率呈逐年上升的趋势。血浆低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)异常升高在动脉粥样硬(AS)发病机制中的作用已倍受关注,并已确定为诱发CVD的主要危险因素(Nat Rev Dis Primers 2017,3:17093)。除此之外,越来越多的临床试验发现,确定性危险因素如LDL-C校正后,冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD),的患病风险仍然存在,而甘油三酯(TG)水平的升高与患者死亡率、心肌梗死率及冠状动脉事件复发率增高显著相关(Eur Heart J 2011,32(11):1345.)。大量流行病学研究已确认,TG水平与CVD的发生发展关系十分密切,高血浆浓度TG已成为诱发动脉粥样硬化等心血管疾病CVD的独立危险因素(Nat Rev Cardiol 2017 14(7):401)。此外,高甘油三酯(TG)血症与非酒精性脂肪肝(NAFLD)、肥胖、肝纤维化、胰腺炎等慢性代谢性疾病关系密切。因此,研制降高甘油三酯药物对于防治动脉粥样硬化等心血管疾病(CVD)、非酒精性脂肪肝(NAFLD)、肥胖、肝纤维化、胰腺炎等慢性代谢性疾病具有重要意义。

艾塞那肽(Exendin-4)是一种从北美洲西北部钝尾毒蜥唾液中发现的外源性GLP-1受体多肽激动剂,由39个氨基酸组成,与GLP-1氨基酸序列具有约53％的同源性。它在哺乳动物体内的生理功能与GLP-1相似,能够刺激葡萄糖依赖性的胰岛素分泌,即只在机体血糖浓度高时发挥作用,而在血糖正常或偏低时不发挥作用。艾塞那肽于2005年4月由美国Amylin与Eli Lilly公司开发上市,并于2009年8月在中国上市,用于2型糖尿病患者降血糖治疗。与GLP-1相比,虽然艾塞那肽对二肽基肽酶Ⅳ(dipeptidylpeptidase 4,DPP-4)不敏感,其体内半衰期得到延长,达到3.3～4小时(Barnett AH.Drugs Today(Barc).2005；41:563-78；Kolterman OG.Am J Health Syst Pharm.2005；62:173-81),但临床上仍需每天注射2次,因此,延长其体内半衰期将有利于降低其临床使用剂量和频次,并提高其治疗效果。

CN201610678121.0公开了一种高活性长效降糖融合蛋白，由高活性艾塞那肽突变体通过连接肽或者直接与优化突变的人免疫球蛋白IgG1的Fc片段连接而成。该融合蛋白具有长效的降糖作用，并且能够在大肠杆菌E.coli中进行可溶性表达。

发明内容

本发明的研究者在前期研究中公开了一种高活性长效降糖融合蛋白(中国专利文献CN201610678121.0)，该融合蛋白由高活性艾塞那肽突变体通过连接肽或者直接与优化突变的人免疫球蛋白IgG1的Fc片段连接而成，具有长效的降糖作用，并且能够在大肠杆菌E.coli中进行可溶性表达。

本发明在前期研究基础上，进一步对该融合蛋白的药理活性进行了研究，意外发现该融合蛋白相较于艾塞那肽能够更加显著地降低其血浆高甘油三酯(TG)、高低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)及高总胆固醇(TC),且具有体内半衰期长的优点,可应用于制备治疗高血脂以及高血脂所导致的相关疾病药物。

本发明具体技术方案如下：