[发明专利]一种ZP-1609的合成方法有效
| 申请号： | 201910573701.7 | 申请日： | 2019-06-28 |
| 公开（公告）号： | CN112142823B | 公开（公告）日： | 2022-08-05 |
| 发明（设计）人： | 熊战魁;陈友金;宓鹏程;陶安进;袁建成 | 申请（专利权）人： | 深圳翰宇药业股份有限公司 |
| 主分类号： | C07K5/062 | 分类号： | C07K5/062;C07K1/06;C07K1/02 |
| 代理公司： | 北京市诚辉律师事务所 11430 | 代理人： | 范盈 |
| 地址： | 518057 广东省深圳市南山区*** | 国省代码： | 广东;44 |
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| 摘要： | |||
| 搜索关键词： | 一种 zp 1609 合成 方法 | ||
1.一种ZP-1609的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
1）将4-氨基L-脯氨酸叔丁酯选择性的与苯甲酸 N-羟基琥珀酰亚胺酯反应至完全，得到中间产物1a；
2）将1）所得中间产物1a通过DCC/HOBT液相酰胺缩合方法连接Boc-Gly-OH，得到中间产物2a；
3）将2）所得中间产物2a用盐酸水解脱除甘氨酸的保护基-Boc和脯氨酸羧基的保护基-
具体包括以下步骤：
（1）将4-氨基L-脯氨酸叔丁酯溶解于水中并加入三乙胺；将苯甲酸 N-羟基琥珀酰亚胺酯溶解于四氢呋喃中后缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完毕后搅拌一段时间至反应完全得到中间产物1a；
（2）将Boc-Gly-OH溶解于四氢呋喃中并加入HOBT和DCC；将（1）所得中间产物1a溶解于四氢呋喃中后缓慢滴加到上述反应体系中，滴加完毕后搅拌一段时间至反应完全得到中间产物2a；
（3）将（2）所得中间产物2a溶解于四氢呋喃中，冰浴下加入4N HCl，滴加完毕后升至室温搅拌一段时间至反应完全得到最终产物ZP-1609；
（1）中所述4-氨基L-脯氨酸叔丁酯、三乙胺和苯甲酸 N-羟基琥珀酰亚胺酯的摩尔比为1：1.1：1.1；
（2）中所述Boc-Gly-OH、HOBT、DCC、（1）所得中间产物1a的摩尔比为1.2：1.2：1.2：1；
（3）中所述（2）所得中间产物2a和4N HCl的添加量比例为11g：10mL；
（1）中反应在冰浴下滴加，滴加完毕后升至室温下进行，所述搅拌的时间为3小时；
（2）中反应在冰浴下滴加，滴加完毕后升至室温下进行，所述搅拌的时间为3小时；
（3）中所述搅拌的时间为13小时。
2.根据权利要求1所述的ZP-1609的合成方法，其特征在于，所述中间产物1a、中间产物2a和最终产物ZP-1609通过重结晶纯化。
3.根据权利要求2所述的ZP-1609的合成方法，其特征在于，所述中间产物1a和中间产物2a重结晶用溶剂为乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂；
所述最终产物ZP-1609重结晶用溶剂为乙醇。
4.根据权利要求3所述的ZP-1609的合成方法，其特征在于，所述乙酸乙酯和石油醚的体积比为1：2。
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