[发明专利]用于治疗肌营养不良的外显子跳跃组合物

权利要求书

1.能够结合选定的靶标以诱发在人类抗肌营养不良蛋白基因中的外显子跳跃的长度为20-50个核苷酸的反义寡聚体，其中所述反义寡聚体包含特异性杂交至选自H44A(-07+15)、H44A(-08+15)、H44A(-06+15)、H44A(-08+17)、H44A(-07+17)和H44A(-06+17)的外显子44靶标区的碱基序列，其中所述寡聚体的碱基连接吗啉环结构，且其中所述吗啉环结构通过接合一个环结构的吗啉氮到邻近环结构的5'外环碳的含磷亚基间键接合。

2. 权利要求1的反义寡聚体，其中所述序列选自SEQ ID NO: 1和4-8。

3.权利要求1或2的反义寡聚体，其长度为约20-30个核苷酸。

4.权利要求1或2的反义寡聚体，其长度为约22-28个核苷酸。

5. 权利要求2的反义寡聚体，其中所述序列由选自SEQ ID NO: 1和4-8的序列组成。

6.权利要求1-5中任一项的反义寡聚体，其中所述寡聚体不激活RNA酶H。

7.权利要求1-5中任一项的反义寡聚体，其中所述寡聚体与增强所述反义寡聚体的活性、细胞分布或细胞摄取的一个或多个部分或缀合物化学连接。

8.权利要求7的反义寡聚体，其中所述寡聚体与聚乙二醇分子化学连接。

9.权利要求1-5中任一项的反义寡聚体，其中所述反义寡聚体与富精氨酸肽缀合。

10. 权利要求9的反义寡聚体，其中所述富精氨酸肽包含选自SEQ ID NO: 24-39的序列。

11.前述权利要求中任一项的反义寡聚体，其包含由接合一个环结构的吗啉氮到邻近环结构的5'外环氮的基本不带电的含磷亚基间键接合的吗啉环结构。

12.权利要求11的反义寡聚体，其中5%-35%的所述键带正电。

13.前述权利要求中任一项的反义寡聚体，其中所述亚基间键不带电且与在生理学pH下带正电的键交替，其中带正电的键的总数在2和不超过键总数的一半之间。

14.权利要求1-13中任一项的反义寡聚体，其包含吗啉环结构和二氨基磷酸酯亚基间键。

15.反义寡聚体，其用侧链阳离子基团修饰。

16.反义寡聚体，选自：

H44A(-8+15)；

H44A(-7+15)；

H44A(-6+15)；

H44A(-8+17)；

H44A(-7+17)；和

H44A(-6+17)，

其中

、、和，且

其中^ =磷中心的立体化学没有限定。

17.组合物，其包含前述权利要求中任一项的反义寡聚体和药学上可接受的载剂。

18.权利要求17的组合物，其用于治疗肌营养不良。

19.权利要求18的组合物，其中所述肌营养不良为杜兴肌营养不良(DMD)。

20.权利要求18的组合物，其中所述肌营养不良为贝克尔肌营养不良(BMD)。