[发明专利]一种顺铂微粒组成、制备方法及应用

说明书

本发明涉及一种成本更低，但具有较高顺铂载药量及屏蔽巨噬细胞吞噬效果的顺铂微粒系统组成及制备方法。以甲氧基聚乙二醇₂₀₀₀‑聚谷氨酸钠共聚物(MPEG₂₀₀₀‑P(GluNa)₂₀₀₀)为载体与顺铂在专利要求的制备方法条件下，制备的顺铂纳米粒具有更高的载药量，体内血循环过程中，能够更好地屏蔽巨噬细胞的吞噬，具有更好的肿瘤组织分布。

技术领域

本发明属于药物技术领域，具体涉及一种成本更低，但具有较高顺铂载药量及屏蔽巨噬细胞吞噬效果的微粒组成及制备方法。

背景技术

顺铂(顺式二氯二氨合铂，CISP)是1965年由美国科学家Rosenborg等人发现的第一个具有抗癌活性的金属配合物，属于细胞非特异性药物。顺铂作为一种广谱的抗癌药物，对许多癌症，如乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、食道癌、非小球细胞肺癌和胃癌等在临床中具有疗效确切、抗癌活性高等特点，但其严重的肾毒性、听觉衰减等毒副作用限制了顺铂及其铂类化合物在临床上的广泛应用。人体肾脏对外来异物粒径的清除阈值在5.5nm左右，大于5.5nm的粒子不会被肾脏清除。Kataoka及其同事报道30nm以上的颗粒对渗透性较差的肿瘤疗效较差(Nat Nanotechnol,2011)，Jain等人也证实粒径为12nm的纳米制剂对渗透性较差的肿瘤具有较好的渗透性(Nat Nanotechnol,2012)。

发明内容

NC-6004是日本Nanocarrier公司开发的顺铂聚合物纳米胶束，它降低了顺铂的肾毒性，目前在美国进行III期临床试验。NC-6004是采用聚乙二醇-聚谷氨酸嵌段聚合物(见式1)

与顺铂发生配位反应制备的纳米药物。但是，NC-6004顺铂载药量仅为39％，且其选用的载体为甲氧基聚乙二醇12000-聚谷氨酸钠6000(MPEG₁₂₀₀₀-P(GluNa)₆₀₀₀)，其亲水段MPEG₁₂₀₀₀，成本远高于甲氧基聚乙二醇2000，此外我们通过分析吸附在由两种亲水段载体制备的纳米粒上的蛋白，也发现MPEG2000形成的微粒所形成的的“蛋白冠”中蛋白的种类与MPEG12000有不同，其被巨噬细胞吞噬的程度也不同。

我们申请保护的甲氧基聚乙二醇2000和聚谷氨酸苄酯羧酸酐聚合而成的甲氧基