[发明专利]喜树碱糖类衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明涉及喜树碱糖类衍生物及其制备方法与应用，属于生物医药领域。本发明喜树碱糖类衍生物的结构式如下述式(I)所示。本发明喜树碱糖类衍生物能明显增加喜树碱与10‑羟基喜树碱的稳定性和水溶性，对不同肿瘤细胞具有不同敏感性。尤其当上述链接链n＝1时，本发明喜树碱糖类衍生物能明显增加对肿瘤细胞的选择性。

技术领域

本发明涉及喜树碱糖类衍生物及其制备方法与应用，属于生物医药领域。

背景技术

喜树碱(Camptothecin，CPT)是早期发现的一种有细胞毒性的天然吲哚类生物碱，抑制DNA拓扑异构酶I(Topo I)活性而达到抗肿瘤作用。CPT与Topo iI-DNA复合物可逆性地结合，形成稳定的CPT-Topo I-DNA三元结合体，对可裂解复合物起到稳定作用,阻断DNA合成，进而诱导细胞的凋亡(DNA拓扑异构酶1抑制剂：化学，生物学和界面抑制剂，化学综述，2009，109，2894-2902)。以具有清晰作用靶点的CPT为先导，科学家进行广泛TopoI抑制剂的研发，总结CPT较完善的抗肿瘤构效关系，并得到临床治疗不同肿瘤的CPT衍生物如拓扑替康(Topotecan，TPT)、依立替康(Irinotecan，CPT-11)、贝洛替康(Belotecan，CDK-602)。然而，水溶性差、血浆稳定性差、毒性大一直是困扰喜树碱类化合物广泛应用的主要障碍。

糖靶向药物治疗是治疗肿瘤的一种非常有效的手段，广受关注，它利用酶、抗体、凝集素等受体蛋白介导的含糖结合物，通过细胞内化、胞吞作用，将抗肿瘤药物运输到肿瘤部位后从载体中释放，从而发挥其靶向治疗肿瘤的作用。去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoproteinreceptor，ASGPR)能有效地识别并结合含末端带有非还原半乳糖和乙酰半乳糖胺，有效介导半乳糖类物质内吞与摄取，为靶向肝癌给药提供有效的靶点(半乳糖化脂质体在小鼠体内肝靶向性评价，中国药学杂志，2006，41，1076-1079)。过表达葡萄糖转运蛋白介导的葡萄糖-铂结合物，将抗癌药物顺铂特异性地递送到肿瘤组织中(通过葡萄糖-铂缀合物的位置异构体的化学方法揭示了癌症细胞中葡萄糖转运蛋白介导的体外和体内特异性摄取作用，美国化学学会杂志，2016，138，12541-12551)。博来霉素结构中的二糖片段能特异性识别区分肿瘤细胞和正常细胞(博来霉素二糖部分能提高对癌细胞的摄取，美国化学学会杂志，2014，136，13641-13654)，进一步发现，博来霉素二糖甲酰胺甘露糖部分能选择性靶向肿瘤细胞(博来霉素甲酰胺甘露糖部分能调节选择性靶向肿瘤细胞，生物化学，2014，53，3264-3266)。甘露糖能竞争性地通过葡萄糖转运蛋白介导抑制肿瘤的生长(甘露抑制肿瘤生长并增强化疗，自然，2018，563,719-723.)等等，单糖或二糖可以通过靶向正常细胞与肿瘤细胞受体等差异实现对其选择性，是改善抗肿瘤药物的水溶性、靶向性等的良好配体，然而，目前利用糖基化优化喜树碱的研究报道几乎很少，主要原因喜树碱糖类杂合体制备与分离均极具挑战。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术的不足之处而提供一种水溶性和稳定性好、生物利用度高且肿瘤靶向性强的喜树碱糖类衍生物及其制备方法与应用。

为实现上述目的，本发明采取的技术方案为：一种喜树碱糖类衍生物，其结构式如下述式(I)所示：

所述R₁选自

中的任意一种；

所述R₂选自：

中的任意一种；

所述R₂为H时，所述R₁不能为H和OH；