[发明专利]一种黄体酮合成的方法

说明书

本发明公开了一种黄体酮合成的方法，包括以下步骤：S1：化合物2的合成，以4AD的衍生物为原料，4AD的衍生物为化合物1，以氯代烷为溶剂，加入四甲基哌啶氧化物、溴化钠、碳酸氢钠的水溶液与次氯酸钠溶液进行氧化反应，得到化合物2；S2：化合物3的合成，化合物2以乙腈为溶剂，在氮气保护下和1‑(1‑哌啶基)环己烯反应，得到化合物3；S3：黄体酮的合成，化合物3以氯代烷为溶剂，加入溶解氯化亚铜的二甲基甲酰胺溶剂，经过后处理，得到黄体酮；S4：黄体酮的纯化，用二氯甲烷与次氯酸钠进行精制纯化。本发明主要针对一种黄体酮合成的方法，该合成路线起始原料廉价，反应步骤简单，反应条件温和，经济环保，适合工业化实施。

技术领域

本发明涉及黄体酮合成技术领域，具体为一种黄体酮合成的方法。

背景技术

黄体酮的化学名称为：4-孕甾烯-3，20-二酮，本产品是一种甾体孕激素药物和重要的激素药物中间体，临床主要用于习惯性流产、痛经、经血过多或血崩症、闭经等，口服大剂量也用于黄体酮不足所致疾患，如经前综合征、排卵停止所致月经紊乱、良性乳腺病、绝经前和绝经期等，阴道给药可替代口服，特别对肝病患者，还可用于前列腺增生、睡眠呼吸暂停综合征，其传统合成方法是以黄姜提取物皂素为原料，经多步反应得到。

随着中国劳动力成本和环保压力增加，皂素价格在80万元/吨以上，并且该路线收率较低，对比CN104262442A黄体酮的制备方法的发明专利申请公开了一种黄体酮的制备方法，具体为以1，4-雄烯二酮为原料，经过合成醚化物、合成硝基物、合成黄体酮三步反应得到黄体酮，成本高；对比CN103848879A一种以1，4-雄烯二酮为原料制备黄体酮的方法的发明专利申请公开了一种黄体酮的制备方法，具体为以1，4-雄烯二酮为原料，首先合成1，4-雄烯二酮的烯醇醚，然后进行维蒂希反应得到黄体酮，对比CN105461776B一种黄体酮的合成方法的发明专利提供一种黄体酮的合成方法，包括步骤：3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17-酮在溶有强碱的溶剂中，缓慢加入2-氯丙酸乙酯，发生加成、环合反应得3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17，20-环氧-20-甲基-20-羧酸乙酯；在氮气或惰性气体保护下，在含有氯化锂的溶剂中，3β-乙醚-3，5-雄甾二烯-17，20-环氧-20-甲基-20-羧酸乙酯经高温脱羧、水解反应得到黄体酮；对比CN104262442A黄体酮的制备方法的技术中用到相当昂贵的(1-甲氧基乙基)-三苯基四氟化硼膦盐，因此，开发一种适合工业化生产的，以4AD或与4AD结构相似的化合物(4AD的衍生物)为原料合成黄体酮的方法就显得尤其重要。

发明内容

本发明的目的在于提供一种黄体酮合成的方法，以解决上述背景技术中提出的问题。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种黄体酮合成的方法，包括以下步骤：

S1：化合物2的合成，以4AD的衍生物为原料，4AD的衍生物为化合物1，以氯代烷为溶剂，加入四甲基哌啶氧化物、溴化钠、碳酸氢钠的水溶液与次氯酸钠溶液进行氧化反应，得到化合物2；

S2：化合物3的合成，化合物2以乙腈为溶剂，在氮气保护下和1-(1-哌啶基)环己烯反应，得到化合物3；

S3：黄体酮的合成，化合物3以氯代烷为溶剂，加入溶解氯化亚铜的二甲基甲酰胺溶剂，通空气反应，经过后处理，得到黄体酮；

S4：黄体酮的纯化，用二氯甲烷与次氯酸钠进行精制纯化，得到高纯度的黄体酮。

优选的，在S1中，100g化合物1，加入3V二氯甲烷溶解，搅拌，加入溴化钠，碳酸氢钠的水溶液，再加入10V次氯酸钠的溶液，25℃下搅拌16-20h，TLC检测至原料反应完全，分液，300mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，水洗一次，浓缩至干，甲醇夹带两次，再加入10V甲醇，浓缩至3-5V体积，进行搅拌并滴加7V的水，再过滤，在50℃下干燥，得化合物2为90g。