[发明专利]LXR抑制剂及其用途

说明书

本发明公开了一种LXR抑制剂，该LXR抑制剂包括光甘草定或其同系物或它们的异构体或药学上可接受的盐。本发明还公开了该LXR抑制剂在治疗非酒精性脂肪性肝病以及制备治疗非酒精性脂肪性肝病的药物中的应用。本发明利用LXR作为靶点，筛选出光甘草定及其同系物，并通过实验证实光甘草定及其同系物可以与脂质代谢相关基因LXR相互作用，抑制LXR的表达，逆转非酒精性脂肪性肝损伤，有效改善高脂饮食诱导的肝脏损伤和脂肪变性程度，对非酒精性脂肪性肝病具有非常好的治疗和缓解功效。

技术领域

本发明涉及制药领域，特别是涉及治疗脂肪肝病的药物，具体地说，是涉及可用于治疗非酒精性脂肪性肝病的LXR抑制剂。

背景技术

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一种无过量饮酒史、以肝脏脂肪堆积过多为特征的遗传-环境-代谢应激相关性临床病理综合征。NAFLD的主要致病机制之一是脂代谢紊乱，导致脂质沉积，即肝脏获取的游离脂肪酸超过肝脏自身处理能力，造成甘油三酯淤积。NAFLD的标志性改变是肝细胞的细胞质中甘油三酯的聚积，这是由于脂质获得（即脂肪酸摄取）和从头脂质生成和去除（即线粒体脂肪酸氧化和作为极低密度脂蛋白颗粒的组分输出）之间的不平衡引起的。在西方国家，NAFLD在导致肝相关疾病的病因中已跃居榜首。流行病学调查显示，中国上海、广州和香港等发达地区NAFLD的患病率已达15%，并且在逐年升高。

NAFLD的发病机制复杂，脂代谢异常、胆固醇代谢异常、糖代谢异常都参与其中。NAFLD中，肝X受体(liver X-activated receptor，LXR)表达增加可能是肝脂质沉积的一个关键因子。LXR可以诱导肝脏合成脂肪酸。LXR包括两种亚型——LXRα（NR1H3）及LXRβ（NRlH2）。有研究显示LXRα在NAFLD患者中的表达异常增高，这提示了在NAFLD这样的慢性肝病的发病机制中LXRα的潜在作用，也有研究表明这是LXR和SREBPl-c共同作用的结果。LXRα主要表达在肝、脂肪组织及巨噬细胞内，而LXRβ表达广泛。LXRα的激活对肝内脂肪的生成和发展起着重要的作用，大多数医生认为，增加肝内脂肪的堆积会增加肝内炎症和纤维化发展的可能性。

目前，NAFLD是通过生活方式的改变来治疗的，如减肥和锻炼等。其他治疗NAFLD的重点是治疗相关的代谢合并症。维生素E和吡格列酮常被推荐用于治疗NASH（非酒精性脂肪性肝炎）患者，然而存在一定的副作用。Kalaany等人指出LXR基因敲除小鼠在喂食高脂肪（HF）饮食时对肥胖和肝脏中脂质积聚有抵抗力。Ahn等人报道LXR的表达与肝脂肪积聚、炎症和纤维化的程度直接相关。

光甘草定（Glabridin，GLA）是一种从光果甘草中提取的黄酮类生物活性物质，结构如式Ⅰ所示：

Ⅰ

光甘草定与许多生物学特性相关联，范围包括抗氧化、抗炎、神经保护和抗动脉粥样硬化，此外对能量代谢也有着调节作用。它还参与监管细胞能量消耗，并在预防代谢综合症中显示潜在的作用。有研究表明光甘草定可以通过抑制包括胆固醇调节元件结合蛋白-1c（sterol regulatory element-binding protein 1c，SREBP-1c）、脂肪酸合成酶（fattyacid synthase，FAS）、硬脂酰辅酶A去饱和酶-1（stearoyl-CoA desaturase-1，SCD-1）等脂质生成基因的表达，进而缓解肥胖和高脂血症。此外，光甘草定还可以促进脂肪酸氧化，在肥胖相关的代谢紊乱中发挥作用。

发明内容

本发明要解决的技术问题之一是提供一种LXR抑制剂，它可以抑制LXR的表达。

为解决上述技术问题，本发明的LXR抑制剂主要包括式Ⅱ所示化合物或其异构体或药学上可接受的盐：

Ⅱ