[发明专利]一种具有抗肿瘤活性的达沙替尼类似物及其制备方法

说明书

本发明公开了一种具有式I所示结构的抗肿瘤活性的达沙替尼类似物及其制备方法，该达沙替尼类似物由羟哌氯丙嗪‑丁二酸酐复合物、碳二亚胺、1‑羟基苯丙三唑、三乙胺、达沙替尼制备而成，具有很好的抗肿瘤活性，对白血病K562的IC50＜1μM

技术领域

本发明涉及达沙替尼类似物及其制备方法，特别涉及一种具有抗肿瘤活性的达沙替尼类似物及其制备方法。

背景技术

癌症，也叫恶性肿瘤。恶性肿瘤可以破坏组织、器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终可能由于器官功能衰竭而死亡，恶性肿瘤已经超过心脑血管成为人类健康的最大敌人。白血病又称“血癌”，是一类造血干细胞恶性克隆性疾病。克隆性白血病细胞因为增殖失控、分化障碍、凋亡受阻等机制在骨髓和其他造血组织中大量增殖累积，并浸润其他非造血组织和器官，同时抑制正常造血功能。

达沙替尼为抗肿瘤药，临床上主要治疗对甲磺酸伊马替尼耐药，或不耐受的费城染色体阳性(Ph+)慢性髓细胞白血病(CML)慢性期、加速期和急变期(急粒变和急淋变)成年患者。达沙替尼是一种BCR-ABL蛋白拟制剂，其起作用比伊马替尼强325倍，达沙替尼能够与激酶分子的活性和非活性形式结合，正因为这种特点，使得它对许多伊马替尼耐药的激酶突变都具有活性。达沙替尼能够穿过血脑屏障，从而对中枢神经系统受体的CML病人有效，依其高效能可以推断，低剂量即可达到治疗效果。

发明内容

发明目的：本发明目的是提供一种具有抗肿瘤活性的达沙替尼类似物。

本发明的另一目的是提供所述具有抗肿瘤活性的达沙替尼类似物的制备方法。

技术方案：本发明提供一种具有式I所示结构的抗肿瘤活性的达沙替尼类似物，

上述达沙替尼类似物中文名称为羟哌氯丙嗪-达沙替尼琥珀酸酯，分子式为C47H54C12N10O5S2，分子量为972.31。

所述具有抗肿瘤活性的达沙替尼类似物的制备方法，包括如下步骤：

(1)以羟哌氯丙嗪、丁二酸酐、三乙胺为起始原料，加热条件下反应，除去溶剂后水洗，得到白色固体，即羟哌氯丙嗪-丁二酸酐复合物；

(2)将羟哌氯丙嗪-丁二酸酐复合物与碳二亚胺、1-羟基苯并三唑在室温下搅拌反应，再加入三乙胺继续搅拌反应，得乳白色混合溶液；

(3)将达沙替尼加入乳白色混合溶液中，加热条件下反应，即得。

进一步地，所述步骤(1)中羟哌氯丙嗪、丁二酸酐、三乙胺的物质量比为1∶1.5∶1.5。丁二酸酐、三乙胺过量可以使反应产率更高，在该比例下反应产率最大，未反应的丁二酸酐、三乙胺可水洗除去，操作简便。

进一步地，所述步骤(2)中羟哌氯丙嗪-丁二酸酐复合物、碳二亚胺、1-羟基苯丙三唑、三乙胺、达沙替尼的物质的量之比为1.2∶1.2∶1.2∶2∶1。羟哌氯丙嗪-丁二酸酐复合物易于制备，碳二亚胺、1-羟基苯丙三唑、三乙胺易于获得，过量反应可以提高缩合反应的产率，在该比例下反应产率最高。

进一步地，所述步骤(3)中加热的温度为45℃，反应8～12h。该温度下最适合该缩合反应的进行，在反应进行8～12h即可达到反应的终点，避免反应时间过长造成副反应的发生。