[发明专利]4-取代-2-甲酰胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明提供4‑取代‑2‑甲酰胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，该类化合物其具有式(I)所示结构；其中，其中，R¹选自直链或支链仲胺基、直链或支链叔胺基、饱和或不饱和环胺基、芳胺基、直链或支链烷氧基、含有一个或多个杂原子的五元或六元芳杂环或脂肪杂环中的一种或多种；其中，所述杂原子可以相同或不同，选自N、O、S；n取自0‑8的整数；R2选自苯基、取代苯基、芳杂基和取代芳杂基；或者，式(I)所示化合物的异构体或溶剂化合物或可药用盐。该类化合物对具有良好的抗菌增效活性和外排抑制活性。

技术领域

本发明涉及医药化学领域，具体涉及4-取代-2-甲酰胺喹唑啉类化合物及其制备方法和应用。

背景技术

自上世纪以来，各种抗菌药物的不断出现和进展，极大程度上降低了人类的死亡率并保障了人类的生存。随着科技的发展和进步，抗菌药物的临床应用，彻底改变了传染疾病的治疗和防预，同时为肿瘤化疗与器官移植等医疗手段的应用提供了必要的医疗保障。抗菌药物的应用提高了人类的生活质量，为延长寿命做出了卓越贡献。然而，随着抗生素在全球范围内的长期使用以及滥用，导致了细菌耐药性的不断出现及日渐恶化。多重耐药菌株以及超级细菌的出现，发展和传播，已经严重威胁到了人类的生命健康安全。ESKAPE病菌，包括：屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌，在全球内的流行传播使得目前常规抗菌药物对此类病菌所导致的感染性疾病的治疗效果不断减弱甚至丧失，使得感染病所致死亡率逐年攀升。该临床治疗难题被认为是二十一世纪人类公共卫生健康的巨大威胁。其中，多重耐药的革兰氏阴性菌，因其更为复杂的细胞壁结构，使得治疗更为棘手。如大肠埃希菌，在ICU中常引发病人身体各个部位严重感染，且多重耐药率高达44％，是当今临床治疗上最为棘手的条件致病菌之一。针对多药耐药细菌的新型抗菌药物研发滞缓也为加剧了感染疾病的防治挑战。因此，具有新型作用机制的抗菌药物或可增加传统抗菌药物抗菌效力的协同剂的开发研究已迫在眉睫。

外排泵是一类广泛存在于微生物细胞膜上的转运蛋白，是一类能量依赖型的转运蛋白，可以泵出对细菌有害的物质，从而起到一种自我保护的作用。外排泵识别和外排的底物广泛，包括抗菌剂(氯霉素，氟喹诺酮类，四环素类，β-内酰胺类和大环内酯类等)以及一些染料，去污剂和消毒剂。外排泵的过度表达会使得进入菌体内的抗菌药物不断地被泵出细胞外，细胞内的药物浓度不断降低，使到达作用靶位的药量减少，不足以起到抑制或杀灭细菌的作用，从而导致细菌耐药性的产生。研究表明，AcrAB-TolC是革兰氏阴性菌中最重要的外排泵，可以介导格兰阴性菌的高水平耐药。在AcrAB-TolC外排系统中，AcrB蛋白主要负责底物的识别及能量的转导，这使其在外排系统中发挥决定性作用，因此抑制AcrB的相关功能似乎是增强现有抗抗菌剂效能的有效方法。此外，外排泵抑制剂是新兴的替代疗法，它可以恢复或提高传统抗生素的抗菌活性并控制细菌耐药性的传播，是现如今对抗细菌多重耐药以及治疗耐药细菌感染的新思路。研究证明，外排泵抑制剂可以提高细菌细胞内药物积聚浓度从而逆转耐药水平，扩大抗菌谱，而且外排泵抑制剂能够显著降低耐药突变菌株的发生率。

发明内容

为解决上述问题，本发明提供了一类新颖的2-甲酰胺-4-取代喹唑啉类化合物及其制备方法和应用，该类化合物能够有效抑制细菌外排泵，本发明对过表达AcrB的革兰阴性菌做了体外抗菌增敏活性研究，发现本发明的化合物显示出较好的抗菌增敏活性和外排抑制活性。

具体地，本发明是通过以下技术方案实现的：

在本发明的第一方面，本发明提供了一类2-甲酰胺-4-取代喹唑啉类化合物或其异构体或溶剂化合物或可药用盐，其具有式(I)所示结构：

其中，其中，R¹选自直链或支链仲胺基、直链或支链叔胺基、饱和或不饱和环胺基、芳胺基、直链或支链烷氧基、含有一个或多个杂原子的五元或六元芳杂环或脂肪杂环中的一种或多种；其中，所述杂原子可以相同或不同，选自N、O、S；n取自0-8的整数；R²选自苯基、取代苯基、芳杂基和取代芳杂基。