[发明专利]一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体

说明书

本发明提供了一种吉非替尼与3‑羟基苯甲酸共晶体，具体涉及一种吉非替尼与3‑羟基苯甲酸共晶体及其制备方法与应用。吉非替尼与3‑羟基苯甲酸的共晶体以2θ表示的X射线衍射谱图在7.06±0.2°，14.08±0.2°，15.92±0.2°，24.66±0.2°，25.06±0.2°，28.33±0.2°处有特征峰。该共晶具有较好的化学稳定性、具有高于吉非替尼晶体或其溶剂合物的溶解度及较优异的生物利用度；并且通过简便的研磨法即可获得所述的共晶体，操作简便，收率稳定。

技术领域

本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种吉非替尼与3-羟基苯甲酸共晶体及其制备方法与应用。

背景技术

吉非替尼，商品名为易瑞沙(Iressa)，化学名为4-(3-氯–4-氟苯基胺基)-7-甲氧基–6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉，是阿斯利康公司开发的一种选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗既往接受过铂类抗肿瘤药和多西他赛化学治疗无效或不适于化疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)，它是第1个用于实体瘤治疗的小分子蛋白酪氨酸激酶抑制剂类靶向抗癌药物，2005年2月经批准正式在中国上市。

目前有很多文献都报道了吉非替尼存在多晶型问题，由于药物的不同晶型会直接影响药物在体内的溶解度、溶出度、与靶点的作用等进而影响药效的发挥，鉴于吉非替尼治疗作用的重要性和不菲的价格，虽然可药用的吉非替尼已经上市多年，但是对其优势药用晶型的研究报道从未间断。

专利WO9633980首次公开了吉非替尼化合物的制备方法，但该专利没有具体公开所制备的化合物是结晶型还是非晶型，也没有具体公开所述化合物是否可以溶剂化的形式存在。

专利CN100404032C公开了吉非替尼Form 1(多晶型物)、Form 2(甲醇溶剂合物)、Form 3(DMSO溶剂合物)、Form 5(三水合物)四种晶型及其制备方法。该专利指出用溶剂或溶剂混合物洗涤Form 3、Form 2或Form 5后，分离即可获得Form 1多晶型物，研究发现Form1稳定性好，适合吉非替尼的固体制剂如片剂和胶囊剂，但在实际制备过程中，Form 1的获得存在重现性差的现象，可能是该形式的晶体存在多晶型现象所致。Form 2甲醇溶剂合物和Form 3DMSO溶剂合物的稳定性都低于Form 1，并且Form 2晶型中甲醇的含量约为药典限度的10倍(药典限度为0.3％)，Form 3晶型中DMSO的含量约为药典限度的30倍(药典限度为0.5％)，可见Form 2和Form 3形式的晶型也比较容易制备，但是过多的溶剂残留使其并不适合作为药用晶型。Form 5三水合物的稳定性同样不如Form 1好，仅仅在水中十分稳定，适合以水性混悬剂的剂型给药，这也极大的限制Form 5晶型的应用。

专利WO2006090413A1公开了吉非替尼Form 6晶型及制备方法，其制备方法为将无水吉非替尼与水混合，环境温度下搅拌18-20h，过滤空气干燥得到Form 6，该晶型为单水合物晶型，稳定性低于Form 1，并且同样存在与Form 5晶型相似的应用受限的问题。

专利CN103896863B公开了吉非替尼的新晶型Form 7形式及其制备方法，并且研究了该晶型在大鼠体内的药代动力学，结果表明该晶型与市售Form 1晶型的药代动力学参数并无显著差异，但是并未对该晶型的其它性质进行研究。

专利CN103896861A公开了无定形吉非替尼即Form8形式及其制备方法，但是由于无定形物存在的理化缺陷，一般并不会被选为药用晶型。专利CN104693127B公开了一种吉非替尼乙二醇溶剂合物及其制备方法，但是研究发现晶体中乙二醇的含量约为药典限度的300倍(0.062％)，如此高的有机溶剂残留量致该晶型同样不适合作为药用晶型。