[发明专利]一种PARP抑制剂微丸胶囊及其制备工艺

说明书

本发明涉及一种PARP抑制剂微丸胶囊及其制备工艺，所述微丸胶囊包含微丸组合物，所述组合物包含：(1)活性成分，所述的活性成分为(R)‑2‑氟‑10a‑甲基‑7,8,9,10,10a,11‑六氢‑5,6,7a,11‑四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴‑4(5H)‑酮、其药物上可接受的盐及其水合物；(2)微丸丸芯；(3)粘合剂；(4)任选的包衣材料；以及(5)任选的外加赋形剂。

技术领域

本披露属于药物领域，涉及了一种PARP抑制剂微丸胶囊及其制备方法，具体涉及一种(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮及其药学可接受的盐或水合物的微丸胶囊及其制备方法。

背景技术

二磷酸腺苷核糖多聚酶(Poly(ADP-Ribose)Polymerase，PARP)是一类具有重要生理功能的蛋白酶。存在于真核细胞的核中。PARP家族包含多种PARP酶，其中较为重要的是PARP-1。一方面，PARP-1是丰富的DNA缺口敏感的蛋白酶，该分子一旦结合到DNA缺口，便激活PARP将NAD+切割为烟酰胺和ADP-核糖并将后者聚合到包括组蛋白，转录因子和PARP本身的核受体蛋白上。二磷酸腺苷核糖多聚化对DNA修复和基因组稳定性起着重要作用。另一方面，氧化压力诱导的PARP过激活消耗了NAD+，随之又消耗了ATP,累积造成细胞功能失调或坏死。这种细胞内的自杀机制蕴涵在许多疾病的病理机制中，如中风、心肌梗死、糖尿病、糖尿病相关的心血管功能失调、休克、创伤性中枢神经系统损伤、关节炎、肠炎、过敏性脑脊髓炎和各种其他形式的炎症。PARP作为恶性肿瘤治疗的靶标引起了世界范围的广泛关注。奥拉帕尼(Olabprib)是全球第一个PARP抑制剂，该药物已经在欧洲和美国上市。

WO2013/097225A1公开了作为聚(ADP-核糖基)转移酶(PARPs)抑制剂，并具体公开了化合物即(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮，该化合物是一种聚二磷酸腺苷(ADP)核糖聚合酶(PARP)的抑制剂，其对PARP-1/2具有高选择性，并能有效抑制具有BRCA1/2突变或其它HR缺陷的细胞系的增殖。WO2017/032289A1公开了(R)-2-氟-10a-甲基-7,8,9,10,10a,11-六氢-5,6,7a,11-四氮杂环庚三烯并[def]环戊二烯并[a]芴-4(5H)-酮的倍半水合物，其具有如下结构：该倍半水合物具有优良的化学稳定性，被称为Pamiparib。临床前研究表明Pamiparib与奥拉帕尼和美国FDA进入临床III期的其他PARP抑制剂(比如Veliparib)相比安全性和有效性有显著优势：具有更强的DNA捕获活性；在BRCA变异的体外异种移植模型的实验中，Pamiparib比奥拉帕尼的活性强约16倍；且具有较好的PARP1/2选择性，啮齿类动物对Pamiparib有很好的耐受性并有约10倍的治疗窗；此外，该药物没有CYP抑制活性并表现出较强的联合用药活性和优异的药物代谢动力学性质：具有卓越的DMPK性质和显著的脑渗透性。

然而，Pamiparib的流动性较差，在制剂生产过程中，难以直接灌装生产。

因此，需要开发出克服Pamiparib流动性差而且适合大规模生产的制剂。

发明内容

为了克服Pamiparib原料药在制备制剂时所遇到的理化性质方面的不足，发明人在Pamiparib制剂开发方面进行了大量的尝试，并发现，将Pamiparib开发为微丸制剂，成功地降低了原料药在制剂方面的难度，提高了产品的流动性和稳定性，使得大批量商业生产成为可能，便于运输和贮藏，制备工艺简便，对设备无特殊要求，并且最终获得的成品稳定性良好，适合规模化生产。而且，发明人意料不到地发现，将所制备的微丸与一定量的润滑剂如滑石粉混合，有效地降低了微丸之间的静电作用，从而能够工业化生产微丸制剂。