[发明专利]氘代Lucitanib化合物及其用途

说明书

本发明公开了式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，其中，R¹‑R²²分别独立地选自H、D，且R¹‑R²²不同时为H。本发明提供的氘代Lucitanib化合物及其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药，不仅具备Lucitanib的抗癌活性，其药代动力学也有显著改善，其代谢稳定性有明显提高，比非氘代化合物Lucitanib更好，表明其具有更好的安全性和有效性，而且生物利用度高，应用前景优良。

技术领域

本发明涉及氘代Lucitanib化合物及其用途。

背景技术

Lucitanib(E-3810)是由法国Servier与中科院上海药物研究所共同开发的FGFR/VEGFR双靶点抑制剂，结构式为能有效抑制VEGF和bFGF刺激的HUVEC增殖，IC50分别为40和50μM，还能抑制CSF-1R(IC50＝5nM)，、FGFR2活性(Ki＜0.05μM)，以及PDGFRα活性(Ki＝0.11μM)，可用于治疗乳腺癌、非小细胞肺癌等实体瘤。

氘代药物是指将药物分子中的部分氢原子替换为氘。由于氘在药物分子中形状和体积与氢接近，氘代药物一般会保留原来药物的生物活性和选择性。由于C-D键比C-H键更稳定，使得氘代药物在化学反应过程中，C-D键更不容易断裂，其半衰期会延长。

由于生物系统的代谢过程复杂，药物在生物体内的药代动力学性质受到多方面因素影响，也表现出相应的复杂性。与相应的非氘代药物相比，氘代药物药代动力学性质的变化表现出极大的偶然性和不可预测性。某些位点的氘代非但不能延长半衰期，反而可能会使其缩短(Scott L.Harbeson,Roger D.Tung.Deuterium in Drug Discovery andDevelopment，P405-406。)，劣化其药代动力学性质；另一方面，药物分子上某些位置的氢因为空间位阻等原因也不易被氘代，因此，药物的氘代并非随心所欲，可氘代的位点是不可预期的。

本发明期望通过对Lucitanib化合物进行氘代，得到一类药代动力学性质良好、降低使用剂量，降低毒副作用的代谢产物的氘代药物。

发明内容

本发明的目的在于提供氘代Lucitanib化合物及其用途。

本发明首先提供了式(I)所示的化合物或其光学异构体、药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物或前药：

其中，R¹-R²²分别独立地选自H、D，且R¹-R²²不同时为H。

进一步地，所述合物具有式(II)所示结构：

其中，R⁴-R²²分别独立地选自H、D。

进一步地，所述合物具有式(III)所示结构：

其中，R¹-R¹³、R¹⁷-R²²分别独立地选自H、D。

进一步地，所述合物具有式(IV)所示结构：

其中，R¹-R¹⁶、R¹⁹-R²²分别独立地选自H、D。

进一步地，所述化合物具有式(V)所示结构：