[发明专利]参麦注射液在制备逆转抗肿瘤药的耐药性药物中的应用

说明书

本发明公开了参麦注射液在制备逆转抗肿瘤药的耐药性药物中的应用，所述参麦注射液中每10ml参麦注射液中含人参和麦冬生药各1g，所述参麦注射液的应用剂量为0.5～20ml/人/天。本发明提供的参麦注射液的应用所逆转的抗肿瘤药物耐药性相关的肿瘤和抗肿瘤药机制均与P‑gp蛋白有关，可以提高肿瘤治疗的效率，且相比较传统的逆转药物，具有高效、安全、价格低廉等优点；具有增强抗肿瘤药的药效和降低抗肿瘤药的毒性的双重作用。

技术领域

本发明涉及参麦注射液的应用领域，具体涉及参麦注射液在制备逆转抗肿瘤药的耐药性药物中的应用。

背景技术

目前，癌症在全球范围内仍是一种严重的健康威胁。在发达国家，癌症在所有死亡率占比21％(280万人)是第二大死亡原因。在发展中国家，癌症导致的死亡率占比9.5％，每年约480万人因癌症死去。上个世纪以来，人类在癌症的预防、检测和治疗中投入巨大的精力和资金，但是在肿瘤的治疗过程中耐药现象仍然是一个拦路虎。目前，耐药性是成功治疗各种癌症的主要障碍，包括血液癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌和下消化道癌等。

对药物的抗性可能是癌细胞先天存在的特性，也有可能是后天获得的症状。对于后者，其常发生于抗生素的使用和癌症的治疗过程中，指肿瘤细胞或微生物在化疗初期对药物的敏感性较高，但是在治疗的中后期敏感性开始降低的现象。一旦肿瘤细胞或微生物获得耐药性，其不仅对最初使用的化疗药物产生抵抗力，同时也会对不同结构甚至作用机制完全不一样的化疗试剂敏感性降低，这种现象称之为多药耐药性(MDR)。

MDR产生的因素主要为：①膜转运体功能改变，药物摄取减少或药物外排；②药物代谢酶的表达紊乱；③药物活性降低或被降解；④细胞DNA修复功能增强；⑤细胞凋亡失败。对于最后一种情况，可是神经酰胺等鞘脂类代谢功能失调导致的。临床实践证明，通常在一种癌症的MDR中存在两个或多个耐药机制，这是使得MDR变得更加难以克服。

开发多耐药逆转试剂首先要研究的问题就是了解多药耐药的产生机制，这样才能够有针对性的研制出治疗特性高的逆转试剂。目前，和多耐药有关的蛋白主要是p-糖蛋白(P-glycoprotein)和多药耐药相关蛋白(MRP)，它们在肿瘤细胞中过度表达，能够将抗癌药物泵出胞外，导致药物在细胞内的蓄积达不到治疗所需的剂量，使得治疗失败。P-gp和MRP构成了基于药物外排的经典MDR机制。

MRP是ABC家族的一员，被定义为能够运输有机阴离子药物偶联物以及完整的抗癌药物的GS-X泵。它是从P-gp不表达的小细胞肺癌阿霉素耐药细胞系中分离得到的一种跨膜糖基蛋白质，由具有8个亚基和4个跨膜结构域的不对称分子构成。临床发现MRP表达于多种肿瘤细胞中，包括血液癌、肺癌、淋巴瘤和乳腺癌等。此外，MRP也在正常人体组织中表达，如肌肉、肺、脾、膀胱、肾上腺和胆囊。

尽管MRP在结构和功能与P-gp非常相似，但两者之间仅存在15％的氨基酸序列同源性。MRP的几种亚型为MRP1、MRP2和MRP3-6。MRP1和MRP2为有机阴离子转运体，虽然与耐药特性相关，但在谷胱甘肽偶联物的单向膜转运中也发挥着正常的生理作用，如白三烯C4和S-(2,4-二硝基苯)谷胱甘肽的偶联物。MRP底物的主要是蒽环类抗癌药物，如阿霉素、生物碱和依托泊苷等，通过将这些药物运出细胞外，导致细胞内药物蓄积减少，从而导致耐药性。还原型谷胱甘肽(GSH)是MRP介导的基于转运的经典MDR机制重要组成部分，它能够依靠水解ATP功能转运谷胱甘肽偶联物。GSH在细胞内的水平将会影响多耐药相关蛋白对药物的转运，从而导致耐药的发生。

P-gp是MDR1基因编码的大小为170kDa的质膜蛋白，由两个ATP结合盒和两个跨膜区组成，这两部分的结构非常相似。目前，最被研究者们接受的P-gp结构是基于疏水性分析的结构模型，包括6个跨膜序列，由亲水环分隔。这6个片段形成溶质穿过细胞膜的通道，并决定底物特异性。每个疏水区域之后是一个亲水区域，其中包含位于细胞膜表面的核苷酸位点，用于水解ATP功能。