[发明专利]一种萘醌并三氮唑核心骨架衍生物化合物及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及一种萘醌并三氮唑核心骨架衍生物化合物，还涉及萘醌并三氮唑核心骨架衍生物化合物的制备方法和应用，属于有机化学领域。本发明提供的萘醌并三氮唑核心骨架衍生物化合物，其结构式如下式(Ⅰ)所示，其中，X为C或N原子；R₁、R₂、R₃、R₄、R₅、R₆、R₇、R₈各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、巯基、氨基、硝基、亚硝基、烷基、烷氧基、酯基、羧基、磺酰基中的任意一种。本发明提供的萘醌并三氮唑核心骨架衍生物化合物或其药学上可接受的盐或水合物在制备治疗STAT3信号转导异常的疾病药物中的应用。

技术领域

本发明涉及一种萘醌并三氮唑核心骨架衍生物化合物，还涉及萘醌并三氮唑核心骨架衍生物化合物的制备方法和应用，属于有机化学领域。

背景技术

STAT3(signal transducer and activitor of transcription3)即信号转导和转录激活因子3，STAT3蛋白约由770个氨基酸组成，分子量约为92000，按其功能和结构可分为SH2结构域，DNA结合结构域，超螺旋结构域，linker结构域和氨基末端结构域。STAT3作为一种胞浆蛋白，被IL-6，JAKs和EGFR等细胞因子激活并磷酸化，以p-STAT3形式转移入细胞核，作用于核内特异的DNA片段，调控靶基因转录。在正常细胞中，STAT3是瞬间激活，并受严密调控，调节细胞的生长，分化，生存和凋亡过程，但在癌细胞中，STAT3是一个癌基因，高表达并持续性激活，促进下游靶基因和蛋白过表达或下调，从而导致肿瘤细胞和肿瘤干细胞不可控的增殖、转移和抗药性。

肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs)是肿瘤形成的起始细胞，兼有干细胞和肿瘤细胞特征，具超强致瘤性，是肿瘤复发，转移和抗药性的“根源”。到目前为止，大部分实体瘤如肝癌，大脑肿瘤，结肠癌和乳腺癌等癌组织中分离和鉴定出肿瘤干细胞(CSCs)。

有研究证实STAT3信号在肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSCs)中超高表达并持续性激活，是调控并维持肿瘤干性(cancer stemness)的关键转录因子，STAT3信号持续激活与肿瘤癌形成发展(carcinogenesis)，复发转移(relapse and metastasis)及化疗抗药性(drug resistance)密切相关。STAT3信号持续激活对肿瘤干细胞(CSCs)的维持存活和自我更新是必须的，而抑制STAT3信号通路，将阻止CSCs活性，导致CSCs的凋亡。因此，STAT3是抑制肿瘤干细胞自我更新、诱导分化与凋亡，逆转抗药性的靶向抗癌药物的新靶点。选择性靶向肿瘤(干)细胞STAT3信号的小分子药物将是开发肿瘤靶向精准治疗药物的新方向。

发明内容

申请人利用稳定转染STAT3依赖的荧光素酶报告基因HepG2/STAT3细胞模型高通量筛选中草药提取物库，发现虎杖Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.的干燥根茎提取物具有显著抑制IL-6诱导的STAT3信号通路激活，基于STAT3报告基因活性测试为导向，从虎杖提取物中分离鉴定出一种萘醌类衍生物，化学名称为2-乙氧-6-乙酰基-7-甲基-胡桃醌(2-Ethoxy-6-acetyl-7-methyl-juglone)，是一种STAT3信号抑制剂(IC₅₀＝7.75μM)，如专利申请号为201210299248.3所记载。2-乙氧-6-乙酰基-7-甲基-胡桃醌化合物对STAT3信号通路及其抗肿瘤具有中等药理活性，溶解度较小，成药性明显不足。

为了改善提高2-乙氧-6-乙酰基-7-甲基-胡桃醌化合物成药性，克服其在制备药物中存在不足，申请人根据2-乙氧-6-乙酰基-7-甲基-胡桃醌与STAT3蛋白质分子模拟结果，设计以萘醌并三氮唑为核心骨架，合成制备了系列衍生物化合物。申请人通过查阅国内外的研究论文和专利文献，尚未检索到萘醌并三氮唑为核心骨架衍生物化合物抑制STAT3通路，抑制肿瘤干细胞自我更新及其抗肿瘤活性相关报道。