[发明专利]CD96重组蛋白在制备针对免疫性疾病药物组合物中的用途

说明书

本发明涉及生物医药工程技术领域，提供了一种CD96重组蛋白、制备方法及用途，该CD96重组蛋白可以为天然蛋白的全长可溶性片段、包含天然CD96蛋白的胞外段全长的片段、包含了天然CD96蛋白胞外段中保留其生物活性的片段、除去N端、C端或两者同时的一个或多个连续氨基酸残基后的天然CD96蛋白胞外段、或CD96蛋白的突变体，具有如SEQ ID NO.1或SEQ ID NO.3所示的氨基酸序列。通过实验证实两种类型的CD96重组蛋白对免疫相关病症均具有良好的治疗作用，通过和其他抗免疫相关病症药物联用，能有效治疗免疫相关病症，具备广阔的临床应用前景。

技术领域

本发明涉及生物医药工程技术领域，具体涉及用于治疗免疫性疾病的CD96重组蛋白、编码CD96重组蛋白的多核苷酸序列、含其的载体和药物及其用途。

背景技术

机体内免疫应答的激活需要若干免疫检查点(checkpoint)的信号沟通。这些免疫检查点蛋白可以传导兴奋性共刺激信号以增强免疫应答，也可以介导共抑制信号传导而造成免疫逃逸。免疫球蛋白超家族作为免疫检查蛋白的主要成员，在免疫应答的协调中占据核心重要地位。近年来的一些新发现靶点，如CD28/细胞毒T淋巴细胞抗原-4(CTLA-4)；B7.1/B7.2受体/配体等信号分子组合目前已经广泛受到学术界关注，尤其在肿瘤免疫治疗中占有重要的地位。

最近，有系列报道显示免疫球蛋白超家族成员可以和粘连蛋白/粘连蛋白样(Nectin-like)家族成员相互作用，从而影响NK细胞和T细胞功能(Fuchs and Colonna,Seminars in cancer biology,2006)。免疫球蛋白超家族成员包括CD226(DNAM-1)(Shibuya et al.,Immunity,1996)、CD96(TACTILE)(Wang et al.,Journalofimmunology,1992)、TIGIT(T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域)(Boles et al.,Europeanjournal of immunology,2009；Yu et al.,Nature immunology,2009)、和CRTAM(I类限制性T细胞相关分子)(Kennedy et al.,Journal of leukocyte biology,2000)等。其中，CD96表达主要局限于NK细胞、CD8⁺T细胞、和CD4⁺T细胞，其主要配体是CD155，但是还有报道CD96与CD111(粘连蛋白-1)有关，并且在促进NK和T细胞粘附中起作用(Seth et al.,Biochemical and biophysical research communications,2007)。

一般认为，CD96激活后的信号是负性调节免疫应答的，但其确切的作用和机理尚不清楚。由于免疫检查点在免疫监视中的独特作用，有可能利用CD96蛋白作为活性成分应用于免疫性疾病的治疗，目前尚未发现类似的研究或报道。

发明内容

本发明依托上述研究背景，对CD96重组蛋白是否能够用于免疫相关疾病的治疗进行了探索，并对CD96重组蛋白的具体结构、制备方法和用途进行了描述，即提供了一种CD96重组蛋白、其制备方法和用途。

本发明的第一方面，提供了一种CD96重组蛋白，该CD96重组蛋白选自以下任一种情况：

A)CD96重组蛋白为天然蛋白的全长可溶性片段，该可溶性片段保留了天然CD96蛋白中具有结合其天然配体能力的结构域或部分蛋白的胞外段，且缺乏部分或者全部的蛋白跨膜段及胞内段；所述CD96蛋白在uniport数据库编号为P40200(人)，Q3U0X8(鼠)。

B)CD96重组蛋白为包含天然CD96蛋白的胞外段全长的片段；

C)CD96重组蛋白为包含了天然CD96蛋白胞外段中保留其生物活性的片段；

D)CD96重组蛋白为除去N端、C端或两者同时的一个或多个连续氨基酸残基后的天然CD96蛋白胞外段；