[发明专利]雌激素调节剂化合物及其药用组合物与应用

说明书

本发明涉及激素受体调节剂技术领域，尤其公开了一种雌激素受体调节剂及其制得的药用组合物。所述雌激素受体调节剂的化合物结构式如下：其中，R1为H或C1‑C6烷基，R2为H、C1‑C6烷基或C1‑C6氯烷基，R3为H、C1‑C6烷基或C1‑C6氧烷基,R4为H、C1‑C6烷基或羟基。可以有效激动雌激素相关受体的化合物，该化合物可有效激动ERRα，β，γ等雌激素相关受体，并使用于治疗代谢性疾病如糖尿病以及与2型糖尿病相关的高血脂、高胆固醇血症、高甘油三酯血症等疾病或症状。

技术领域

本发明涉及激素受体调节剂技术领域，尤其公开了一种雌激素调节剂化合物及其药用组合物与应用。

背景技术

随着经济和社会的发展，人民生活水平不断提高，但随之而来的是各种代谢性疾病如糖尿病、高血压、高血脂等发病率持续升高，这些代谢性疾病可造成患者人体器官、多个部位不适和病变，严重影响人们的身体健康和生活质量，也给各国医疗卫生系统带带来沉重的负担。

糖尿病可分为I型糖尿病(胰岛素依赖性)和II型糖尿病(非胰岛素依赖性)两种。但它们都具有在禁食或在进食葡萄糖(葡萄糖抵抗测试时)的状态下持续性提升血糖浓度的特性。胰岛素是一种有效调节肌肉、肝和脂肪组织等胰岛素敏感组织内进行葡萄糖和脂质代谢的激素。肌肉、肝和脂肪组织等内的能量代谢调节失常是II型糖尿病病人血糖浓度失常的最重要原因之一。而许多II型糖尿病病人同时伴随着高胰岛素血症。胰岛素抵抗是II型糖尿病的重要发病机制。

骨骼肌和肝脏是维持正常血糖平衡的重要的胰岛素效应器官。相关研究已经表明，线粒体功能失常与骨骼肌内胰岛素抵抗密切相关。在II型糖尿病病人的骨骼肌中，线粒体氧化磷酸化基因(OXPHOS)功能明显下调。线粒体氧化磷酸化基因(OXPHOS)则主要通过过氧化物酶体生长活化受体γ.共激活因子PGC 1α(peroxisome proliferat以及-activatedrecept以及γ. coactivat以及-1α.(PGC-1α))转录调控。PGC-1α水平的降低理论上应当可以引发OXPHOS基因表达的下调，减少脂肪酸的氧化，进而引起骨骼肌中的脂质蓄积，最终诱发胰岛素抵抗和 II型糖尿病。事实上，PGC-1α失调是潜在糖尿病患者的常见现象。这进一步说明了 PGC-1α水平降低是糖尿病发病的重要诱因。

雌激素相关受体(Estrogen-Related Recept以及s，ERRs)是一类与雌激素受体α(Estrogen Recept以及α)密切相关的核激素受体。ERRs在与其共活因子(co-activat以及)结合时不需要与任何内、外源配体的参与，被认为是构成活化的孤儿核激素受体(constitutively active 以及phan nuclear h以及mone recept以及s)。研究表明，ERRs包含3种不同的亚型，ERRα、ERRβ和ERRγ。ERRβ主要与生物体发育相关，它的表达在出生后受到严格的控制，仅在肝、胃、骨骼肌、心脏和肾中有少量表达。ERRγ的表达则集中在脊髓和中枢神经系统。ERRα则主要分布在骨骼肌、心脏、肾、肝和脂肪组织等代谢活跃的组织器官中。线粒体氧化磷酸化(mitoCl3ondrial oxidative phosph以及ylation，OXPHOS)是葡萄糖、脂肪等物质代谢产生ATP能量过程中最为关键的步骤。PGC-1是OXPHOS的一个重要调节因子，对骨骼肌和棕色脂肪等组织中热量生成、肌肉细胞中线粒体生物合成和呼吸作用以及骨骼肌纤维类型转变等过程起着重要的调节作用。此外，PGC-1还控制可以编码多种糖异生酶的基因的表达。研究表明，PGC-1水平的降低可以影响葡萄糖和脂肪等能量物质的代谢利用，引起骨骼肌中的脂质蓄积和血糖过剩，最终诱发胰岛素抵抗和II型糖尿病。