[发明专利]蛋白聚糖酶调节剂及其药用组合物

说明书

本发明涉及技术领域，尤其公开了一类蛋白聚糖酶调节剂及其制得的药用组合物与应用。所述蛋白聚糖酶调节剂的化合物结构式如下：本发明的蛋白聚糖酶调节剂可以有效抑制aggrecanase‑1和aggrecanase‑2这两类蛋白聚糖酶的活性，防止骨关节炎过程中软骨蛋白聚糖的降解，阻止软骨退变，本发明所涉及的化合物及其药学可接受的药学组合物可以用于风湿性关节炎、大骨节病、骨关节炎等关节软骨完整性受损而引起的疾病或症状。

技术领域

本发明涉及化学医药技术领域，尤其公开了一类蛋白聚糖酶调节剂及其药用组合物。

背景技术

随着经济和社会的发展，人民生活水平不断提高。然而，随着社会的老龄化，骨性关节炎的患病率逐年升高。骨性关节炎(osteoarthritis，OA)是一种以关节软骨进行性破坏为主要特点的慢性关节病，是中老年人最常见的关节疾病。骨关节炎是导致老年人丧失生活自理能力的主要病因之一，严重影响人们的生活质量。因此，针对这类疾病发现新的药靶并开发新型的治疗性药物具有重大的社会价值和经济价值。

骨性关节炎的发病机制研究目前已经成为热点，其主要病理学特征是关节软骨细胞外基质(extracellular matrixc，ECM)的降解。关节软骨主要由散在分布的软骨细胞和大量的基质组成，软骨细胞只占很小一部分，基质是软骨组织完成其独特生理学功能的主要物质基础。软骨基质的主要由II型胶原蛋白(collagen)和蛋白聚糖(proteoglycan)组成，它们占正常软骨干重的90％左右。II型胶原和其它胶原构成关节软骨的网状骨架，蛋白聚糖与透明质酸相互交联形成毛刷样结构，将软骨细胞深埋其中。因为蛋白聚糖含有大量亲水基团所以其毛刷样结构可以蕴含大量的水，从而保证了关节软骨具有很好的弹性和抗压性，可以承受体重的巨大压力。关节软骨外的基质总是处于合成与降解代谢的动态平衡之中，对于维持关节结构和功能起着非常重要的作用。在骨关节疾病早期，蛋白聚糖降解，破坏了软骨基质的功能和结构的完整性，使软骨失去了弹性和抗负荷性能，最终导致了不可逆转性的关节功能丧失。

蛋白聚糖是一种有多个功能域的模板蛋白聚糖，其核心蛋白由3个球形区域(G1、G2、G3) 组成。每个域都含有半胱氨酸残基并以氢键连接，G1和G2由球间域分隔，G2和G3问有糖胺聚糖(GAG)附着区，GAG附着区中富含硫酸软骨素(CS)和硫酸角质素(KS)。研究表明：蛋白聚糖酶(Aggrecanase)是参与蛋白聚糖降解的主要蛋白酶，且这一降解过程主要发生在骨性关节炎病变早期。蛋白聚糖核心蛋白球间区域Glu373-Ala374位点是蛋白聚糖酶的作用部位，且该位点是蛋白聚糖降解的关键部位。此外，蛋白聚糖酶还可作用于核心蛋白富集区中CS-2区域的4个位点，即Glu1545-Gly1546、Glu1714-Gly1715、Glu1819-Ala1820和Glu1919-Leu1920，逐步将完整的蛋白聚糖水解成小的片段。

蛋白聚糖酶是近年来最新克隆分离出的酶类，属于带有凝血酶敏感蛋白样模体的裂解素和金属蛋白酶(A Disintegrin and Metalloproteinase with Thrombospondinmotifs，ADAMTS) 家族成员。软骨中主要存在两类蛋白聚糖酶，即aggrecanase-1和aggrecanase-2，它们均属于ADAMTS家族成员，因此又被分别称为ADAMTS-4和ADAMTS-5。

体内外实验证实：抑制蛋白聚糖酶的活性，可有效防止骨关节炎过程中软骨蛋白聚糖的降解，阻止软骨退变(相关文献：Malfait AM，J Biol Chem，2002，277(25)，22201～22208； Glasson SS，Nature，2006，434(7033)，644～648；Majumdar MK，Arthritis Rheum，2007， 56(11)，3670～3674)。因此，蛋白聚糖酶的小分子抑制剂，能延缓和阻止软骨蛋白聚糖的降解，可以用于骨关节炎，风湿性关节炎，大骨节病等骨关节疾病的治疗。因此，研究开发新一代的蛋白酪氨酸激酶抑制剂，以克服现有药物耐受并提高临床效果，提供对骨关节炎治疗效果，具有十分重要的意义。

发明内容