[发明专利]一种3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物的合成方法

说明书

本发明公开了一种3，3’‑二取代‑2‑吲哚酮类化合物的合成方法，该方法苯胺类化合物为原料，与溴代乙酸乙酯类化合物反应直接制备获得3，3’‑二取代‑2‑吲哚酮类化合物。具有经济便捷、原料来源易得、反应底物适应范围广、目标产物收率高的优点。

技术领域

本申请属于有机合成技术领域，具体涉及一种3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物的合成方法。

背景技术

2-吲哚酮又称为羟吲哚(oxindole)，是一种芳杂环化合物，也是许多天然生物碱及人工合成的药物的母体结构，同时也是非常重要的药物设计先导化合物及有机合成中间体。根据本领域已有的研究，基于2-吲哚酮衍生物的药物的开发和应用在最近几十年以来获得了极大的进展，其中经过美国FDA批准用于疾病治疗的2-吲哚酮类药物就有舒尼替尼、Nintedanib、罗匹尼罗、Flindokalner、替尼达普、XEN402、齐拉西酮、Satavaptan、司马沙尼等。正在或者已经完成临床试验的2-吲哚酮化合物有TSU-68(Orantinib)、BIBF-1000、PHA-665752、GW5074、NS309等(参见1)“2-吲哚酮类化合物的研究进展”，张和智等，《精细化工中间体》，第46卷，第1期，第9-16页，2016年2月；2)“3-取代吲哚酮衍生物的生物活性研究进展”，甘宜远等，《化学试剂》，41(4)，365～370，2019)。

由于2-吲哚酮类化合物具有重要的应用价值，对于这类化合物的合成研究也吸引了越来越多的有机合成化学家的兴趣，各种新颖的合成方法也被广泛地报道，经典的方法包括过渡金属催化烯烃串联反应合成、有机电合成、光催化合成等。然而，这些方法大多需要多步反应，例如预先制备N-芳基丙烯/炔酰胺类、丙二酸酯类、或卤代烷基酰胺类和偶氮类的反应底物，随后再合成获得各种2-吲哚酮类化合物(3)“过渡金属催化烯烃串联反应合成3，3-双取代吲哚酮的研究进展”，王瑞虹等，《山东化工》，第66-70页，2018；4)Synthesis2017，49，1273-1284；5)Chem.Commun.，2018，54，4601-4604；6)Chem.Commun.，2017，53，3110-3113；7)Org.Biomol.Chem.，2016，14，2195-2199；8)J.Org.Chem.2016，81，6887-6892；9)Org.Chem.Front.，2017，4，1331-1335；10)Chem.Commun.，2018，54，924-927；11)ACS Catal.2018，8，3913-3917.)。

由简单、易得的原料直接制备所期望的目标产物，从而提供便捷的工艺路线并降低反应成本一直是本领域技术人员所追求的目标之一。近二十年来，发明人课题组对于2-吲哚酮类化合物的合成展开了持续和深入的研究(参见12)J.AM.CHEM.SOC.2010，132，8900-8902；13)Org.Lett.，Vol.10，No.6，1179-1182，2008；14)Org.Lett.，2008，10(9)，pp1875-1878；15)J.Org.Chem.，2009，74(17)，pp 6749-6755；16)Synthesis 2015；47(09)：1195-1209；17)Chem.Sci.，2013，4，2690-2694；18)Angew.Chem.Int.Ed.2013，52，3638-3641等等)。在本发明中，发明人进一步提出一种合成3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物的合成新方法，该方法以苯胺类化合物为原料，与溴代乙酸乙酯类化合物反应直接制备获得3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术中制备3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物合成工艺步骤复杂、成本高的缺陷，提供一种制备3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物的新方法，该方法以苯胺类化合物为原料，与溴代乙酸乙酯类化合物反应直接制备获得3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物，具有经济便捷、原料来源易得、催化体系价格低廉、反应底物适应范围广、目标产物收率高的优点。

本发明提供一种3，3’-二取代-2-吲哚酮类化合物的合成方法，包括如下步骤：