[发明专利]一种盐酸鲁拉西酮长效肌肉注射纳米混悬液及其制备方法

说明书

本发明公开了一种盐酸鲁拉西酮长效肌肉注射纳米混悬液及其制备方法，该纳米混悬液的原料包括：盐酸鲁拉西酮0.1wt.%~0.5wt.%，稳定剂0.1wt.%~0.3wt.%，溶剂为注射用水。本发明通过高速分散结合湿法介质研磨法将盐酸鲁拉西酮制备成纳米混悬液用于肌肉注射，避免了首过效应，提高了药物肌肉注射后的溶解度和溶出度。且肌肉注射后，能实现连续3~7天起效，减少给药次数，减小血药浓度波动，提高患者用药的顺应性和安全性。

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸鲁拉西酮长效肌肉注射纳米混悬液及其制备方法。

背景技术

盐酸鲁拉西酮，是一种新型的非典型抗精神分裂症药物，化学名是(3aR,4S,7R,7aS)-2-{(1R,2R)–2-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)哌嗪-1-基甲基]环己基甲基}六氢-1H-4,7-甲基异吲哚-1,3-二酮盐酸盐。盐酸鲁拉西酮可以作用于多个靶点，包括多巴胺D₂受体、5-HT₇、5-HT_1A、5-HT_2A受体和α₂受体，在改善精神分裂症的阳性症状、阴性症状和认知功能方面的治疗作用强，并且代谢性不良反应(如增重、血脂障碍和高血糖症)发生率低。在治疗精神分裂症方面具有明显的优势，市场应用十分广泛。

精神分裂症患者由于认知功能受损丧失了部分社会功能，患者的依从性通常较差，极有可能出现药物治疗中断的情况，这导致精神分裂症的复发率很高，不能很好地控制病情。因此，精神分裂症药物的开发应着重于提高患者的依从性，减少疾病的复发，使患者能更好地回归社会生活。(顾艳,棕榈酸帕潘立酮注射用纳米混悬液的研究.2016,上海:上海医药工业研究院.)。而目前市售的盐酸鲁拉西酮制剂为口服片剂生物利用度低(9％-19％)，需每日服药一次，患者的顺应性较差。相对于口服制剂需要频繁给药，将盐酸鲁拉西酮制备成为库存型的注射剂可以减少血药浓度波动，持续起效，减少药物治疗中断的情况，有效地提高了患者的依从性，预防病情反复。

库存型注射剂一般通过肌肉或者皮下注射较大剂量的药物维持长期的药效。这些注射方式的注射容量一般较低(<5mL)(CN105963253A一种罗替戈汀长效水性混悬型注射剂.)。因此，长效注射剂需要在允许的注射容量范围内尽可能提高载药量。盐酸鲁拉西酮在水中的溶解度较低，制备承载3～7天药量的长效制剂，对制剂工作者带来挑战。

发明内容

本发明的目的在于提供一种用于肌肉注射的盐酸鲁拉西酮纳米混悬液。纳米混悬液能提高盐酸鲁拉西酮的溶解度、溶出度和生物利用度；而且纳米混悬液肌肉注射后可在注射部位形成药物贮库，实现缓慢释放，在3～7天内维持有效血药浓度，减少给药次数，改善病人用药的顺应性，克服了现有盐酸鲁拉西酮制剂的不足。

一种盐酸鲁拉西酮长效肌肉注射纳米混悬液，原料包括：盐酸鲁拉西酮0.1wt.％～0.5wt.％，稳定剂0.1wt.％～0.3wt.％，溶剂为注射用水；

盐酸鲁拉西酮与稳定剂的重量比为1:1～5:1。

进一步地，所述稳定剂选自羧甲基纤维素钠、十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆188、聚乙二醇4000、吐温20中的一种或几种。

进一步地，上述盐酸鲁拉西酮长效肌肉注射纳米混悬液还包括其他药剂学上可接受的辅料，包括pH调节剂、渗透压调节剂或其混合物。

上述盐酸鲁拉西酮长效肌肉注射纳米混悬液的制备方法，包括以下步骤：

步骤1，将稳定剂溶解在pH 6～8的等渗注射用水中，作为稳定剂溶液；

步骤2，将盐酸鲁拉西酮分散在稳定剂溶液中，用高速分散机高速分散3～10min，作为粗混悬液；

步骤3，将粗混悬液研磨，即可制得盐酸鲁拉西酮纳米混悬液。