[发明专利]多分支聚唾液酸衍生物及其制备方法

说明书

本发明公开了多分支聚唾液酸衍生物及其制备方法，属于高分子材料技术领域，多分支聚唾液酸衍生物及其制备方法，可以实现相较于单链或双链的聚唾液酸衍生物，本多分支聚唾液酸衍生物的流体力学体积更大，从而使其对接近药物表面的大分子或者细胞的阻止作用更为有效，从而有效降低免疫反应的产生，使得此药物的治疗效果更好，使得使用本药物进行治疗的治愈率更高，同时通过在双层定温反应容器中进行本药物，工作人员可以通过肉眼直接观察，或者光线发射器和光纤传感器的配合来判断反应物是否降至0℃，不需要直接与反应物接触，从而有效提高本多分支聚唾液酸衍生物的纯净度以及卫生度。

技术领域

本发明涉及高分子材料技术领域，更具体地说，涉及多分支聚唾液酸衍生物及其制备方法。

背景技术

目前，药物的种类繁多，就其分子量大小来分，一般可分为两大类：一类分子量较低，通常在1000以下，绝大多数为常用的化学合成药物和一些天然药物，如氮芥，顺铂，5-氟尿嘧啶，紫杉醇等都属此列；另一类则分子量较大，绝大多数由基因工程生产的蛋白质和多肽药物。但是无论小分子药物还是大分子药物，都存在着毒性大，溶解性差，半衰期短等缺点。对蛋白质和多肽药物还存在免疫原性的问题。

蛋白质化学修饰技术是近年来快速发展的新兴技术。利用基因工程方法生产的多肽、蛋白质类药物在临床应用中往往存在稳定性差、活性偏低、体内半衰期短、引起免疫反应等问题，通过化学修饰可以有效改善上述不足之处，同时，蛋白质化学修饰也是进行蛋白质结构功能研究的一个重要手段。

在US05846951和WO0187922描述了利用天然的PSA来改进蛋白质治疗剂的药代动力学性质。描述了依靠聚合物非还原端的化学衍生来产生蛋白质反应活性醛基将多糖连接到治疗剂上的方法。在WO2005016973中，描述了由末端唾液酸单元引入巯基反应活性基团的多糖衍生物。产物可用于蛋白质的定位衍生。在CN101160326公开了一种新的PSA衍生物，其中还原和/或非还原端的末端唾液酸被转化为N-羟基琥珀酰亚胺酯(NHS)基因。可以与含有胺基或肼基团的底物反应。

尽管已经描述的各种将PSA连接到治疗药剂上的方法在理论上是可行的，但是为使蛋白与PSA非还原端(醛的形式)反应生成的缀合物达到可接受的量，所要求的反应时间在较高温度下将不利于蛋白质的稳定性。其次，所需的反应物浓度可能难以实现或不够经济。

众所周知，药物高分子化后的性能和所用的高分子材料的结构、分子量、分子量分布以及高分子的构型有关。同一结构，不同分子量的高分子在修饰药物后，会产生不同的性质；同一结构，相同分子量，但构型不同的高分子在修饰药物后，也会产生很大的差异。目前在对蛋白质或者其它药物进行聚唾液酸化时用的都是单链聚唾液酸，存在的几个问题使得所制备的聚唾液酸与蛋白质或者药物的结合物的优点难以实现。其一是PSA的结合使蛋白质或者药物的结合物生物活性降低。另外，在形成结合物时PSA可以发生部分水解断裂，使结合物失去了由结合PSA带来的优点。在研究中人们发现，PSA对生物活性物质的修饰效果与所使用的PSA的分子的分子量及特定的修饰度相关。一般来说，所用的PSA的分子量越大，修饰度越高，PSA-蛋白质结合物的抗原性越小，排除时间越长。为了解决这个问题，我们合成了双链聚唾液酸。

现有的聚唾液酸衍生物多为单链后双链的，其对于接近药物表面的大分子或者细胞的阻止作用极为有限，导致免疫反应的发生率很高，使得很多病人因高的免疫反应而治愈率降低，并且在药物的制备过程中，对于温度的要求很高，某些步骤需要反应物在0℃下进行，一般测温的方法是，使用温度传感器进行测量，但是这种方式，温度传感器需要与反应物直接接触，极易对反应物造成污染，导致后期药物成品的卫生度和纯净度均会受到很大的影响。

发明内容

1.要解决的技术问题