[发明专利]一种光学纯（R）-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法

说明书

本发明涉及精细化工生产技术领域，具体是公开了一种光学纯（R）‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸的合成方法包括以下步骤：步骤一，合成2‑氰基‑5‑甲基‑2‑烯己酸乙酯；步骤二，合成3‑异丁基‑2‑氰基‑4‑乙氧羰基‑戊二酸乙酯；步骤三，合成３‑异丁基戊二酸酐；步骤四，合成(±)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸；步骤五，合成(R)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸。本发明克服了现有技术的不足，提供了一种原料成本低，反应速度快，简单易行的合成方法，适合大规模工业化生产，具有很高的经济效益。

技术领域

本发明涉及精细化工生产技术领域，具体属于一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法。

背景技术

普瑞巴林(Pregabalin，PGB)是美国辉瑞公司研制的一种新型γ-氨基丁酸受体阻滞剂，已经成为治疗神经痛更高效、安全、方便的药物之一；3- 氨甲基-5-甲基己酸是制备普瑞巴林的关键中间体。

目前国内制备3-氨甲基-5-甲基己酸的工艺还存在：反应速度慢，原材料价格高，转化率低，拆分剂毒性大等问题。

发明内容

本发明的目的是提供了一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法克服了现有技术的不足，提供了一种原料成本低，反应速度快，简单易行的合成方法，适合大规模工业化生产，具有很高的经济效益。

为解决上述问题，本发明所采取的技术方案如下：

一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，包括以下步骤：

步骤一，合成2-氰基-5-甲基-2-烯己酸乙酯：在500ml的反应瓶中加入氰乙酸乙酯56.5g(0.5mol)和正己烷100ml，搅拌均匀再缓慢滴入加入三乙烯二胺0.5g和异戊醛43g(0.5mol)，溶液颜色逐渐变为浅黄色，在室温下搅拌，再升温用分水器回流分水，反应至没有水分出为止，降温；减压浓缩；

步骤二，合成3-异丁基-2-氰基-4-乙氧羰基-戊二酸乙酯：在步骤一所得产物中直接加入丙二酸二乙酯72.2g(0.5mol)和三乙烯二胺5g，搅拌反应 10小时，直接加入盐酸500ml，加热回流直至反应完成，冷却至室温后萃取，减压浓缩；

步骤三，合成3-异丁基戊二酸酐：在步骤二获得的3-异丁基-2-氰基-4- 乙氧羰基-戊二酸乙酯中直接加入乙酸酐76.5g(0.75mol)，加热反应，降低至室温，浓缩除去乙酸酐和乙酸；

步骤四，合成(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸：用甲基叔丁基醚稀释3- 异丁基戊二酸酐，在500ml的反应瓶中加入100ml质量分数10％的氨水，降温冷却后滴加3-异丁基戊二酸酐的甲基叔丁基醚溶液80ml，升至室温后搅拌反应，分离得到有机相，洗涤、脱色、抽滤、水洗、干燥；

步骤五，合成(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸：在250ml的反应瓶中加入 D-苯甘氨酸丁酯26.2g和异丙醇溶剂85.2ml，加热溶解后，加入(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，保温缓慢搅拌，使循环反应完全，降温、析晶、抽滤、干燥。

进一步，所述步骤一中，滴加异戊醛时控制温度范围在0-5℃，分水器分水时升温至90-100℃。

进一步，所述步骤二中，萃取时采用二氯甲烷为萃取剂，萃取不少于2 次，将萃取后的二氯甲烷相合并，加入100ml水，静置分层后取水相，脱色、抽滤，调节PH为1-2，用二氯甲烷萃取，干燥、浓缩后得到3-异丁基-2-氰基-4-乙氧羰基-戊二酸乙酯。

进一步，所述步骤三中，在3-异丁基戊二酸酐中加入石油醚和乙酸乙酯(体积比为3-5:0.2-0.4)混合溶液重结晶，抽滤，少量冷石油醚洗涤， 20℃真空干燥进行提纯。

进一步，所述步骤四中，有机相用6mol/L的盐酸调节PH至0.5-1之间。