[发明专利]pH敏感靶向聚合物胶束PPi-Far-PMs及其制备方法和应用

说明书

本发明涉及pH敏感靶向聚合物胶束PPi‑Far‑PMs及其制备方法和应用，属于生物医用材料技术领域。本发明的pH敏感靶向聚合物胶束粒径为146.2±0.866nm，包封率为78.3±1.4％，载药量为9.51±0.4％。本发明将用对牙齿有强亲和力的小分子焦磷酸盐作为靶向配体，采用酸性敏感键腙键连接疏水端法尼醛和亲水端PEG，制备骨靶向pH敏感胶束给药系统。通过焦磷酸盐的靶向作用和pH敏感胶束的酸性环境释药特性来实现法尼醇对龋齿的靶向治疗作用。采用该递药系统，给药方便、快捷，可随时终止用药；可使药物避免胃肠道消除，直达患处或进入循环，使药物更好地被吸收，提高生物利用度，增强疗效。

技术领域

本发明属于生物医用材料技术领域，具体涉及pH敏感靶向聚合物胶束PPi-Far-PMs 及其制备方法和应用。

背景技术

龋病俗称蛀牙，是一种细菌性的慢性疾病，它是由附着在牙齿表面的牙菌斑所致。牙菌斑是由不同细菌组成的“细菌社区”，是一种难以用物理方法消除的细菌性生物膜，其中最主要的致龋菌是变异链球菌(Streptococcus mutans，S.mutans)。变异链球菌具有高度产酸和耐酸特性，表达3种遗传水平上不同的葡糖基转移酶(Gtfs)，每种都在牙菌斑形成中起着不同但重叠的作用。Gtfs可以促使变异链球菌以蔗糖为底物合成胞外多糖(EPS)加速菌斑的形成，EPS同时也能形成一种聚合物基质来保护变异链球菌，促使致龋菌的聚集。而致龋菌合成嗜碘性的胞内多糖(ICP)作为一种储能形式，在细菌缺乏营养时为之提供能源，加强细菌的致龋能力。变异链球菌在基质内发酵蔗糖产生酸性物质，主要为乳酸(约90％)，其次是乙酸、甲酸和乙醇等。这些酸性产物聚集在一起，使得牙齿表面的pH值急剧下降，逐步溶解牙釉质导致牙齿脱矿，严重者形成龋洞，终至牙冠完全破坏消失。在人类牙菌斑中，pH值通常达到pH 4.5，特别是在暴露于蔗糖，淀粉和其他致龋食品之后，pH值更低。变异链球菌不仅是龋病的主要病原菌，还可能导致心内膜炎、菌血症等继发性感染。因此寻找一种新的具有靶向性，药效更强的给药系统来预防和治疗龋病有着极强的迫切性。

法尼醇(Farnesol)是一种从蜂胶中提取的倍半萜醇类化合物，同样也是柑橘类水果精油组成成分之一，有研究表明它在体内无毒性。法尼醇能抑制多种细菌微生物的生长，如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌以及白色念珠菌等。但法尼醇的水溶性很差，几乎不溶于水，当在口腔中单独使用时，很容易被唾液稀释难以发挥药效，使其临床应用受到限制。因此，若能解决这些缺点，将有助于提高法尼醇在临床的应用。

聚合物胶束(Polymeric Micelles，PMs)是由两亲性共聚物自发组装形成的热力学稳定核-壳体系，通过独立的聚合物单元进行分子间(氢键、静电相互作用和范德华力等)络合，在一定条件下可重新解离为独立的聚合物链，释放药物发挥药效。采用聚合物胶束给药系统具有以下优势：粒径小(100nm)、结构稳定、制备方法简单、载药范围广；可增加脂溶性药物的溶解度，提高药物的输送效率，提高生物利用度；可增强药物的稳定性，降低毒副作用；④具有优良的组织渗透性、体内滞留时间长和被动靶向性；⑤可通过受体-配体的特异性结合增加主动靶向性等。虽然聚合物胶束具有以上这些优势，但普通胶束释药速度慢且不具备主动靶向性，导致牙菌斑表面药物浓度低，不能很好地发挥药效，而且可能会诱导变异链球菌产生耐药性等。因此，为了更好地控制聚合物胶束的释药行为，加强药物在牙菌斑上的聚集，主动靶向的环境敏感型聚合物胶束应运而生。

基于上述理由，特提出本申请。

发明内容

针对现有技术存在的问题和缺陷，本发明的目的在于提供pH敏感靶向聚合物胶束PPi-Far-PMs及其制备方法和应用。本发明将用对牙齿有强亲和力的小分子焦磷酸盐(PPi)作为靶向配体，采用酸性敏感键腙键连接疏水端法尼醛和亲水端PEG，制备骨靶向pH敏感胶束给药系统；通过焦磷酸盐的靶向作用和pH敏感胶束的酸性环境释药特性来实现法尼醇对龋齿的靶向治疗作用。采用该递药系统，给药方便、快捷，可随时终止用药；可使药物避免胃肠道消除，直达患处或进入循环，使药物更好地被吸收，提高生物利用度，增强疗效。