[发明专利]pH敏感靶向聚合物胶束PPi-Far-PMs及其制备方法和应用

权利要求书

1.pH敏感靶向聚合物胶束PPi-Far-PMs，其特征在于：粒径为146.2 ± 0.866 nm，包封率为78.3 ± 1.4%，载药量为9.51 ± 0.4%；其中：所述的pH敏感靶向聚合物胶束PPi-Far-PMs采用下述方法制备而成，包括如下步骤：

（1）化合物1：Boc-PEG的合成

按配比向羟基-聚乙二醇-肼基的甲醇溶液中加入三乙胺，混匀后将所得溶液冷却至-5～2 ℃，再缓慢加入二碳酸二叔丁酯，搅拌均匀后将反应体系升至室温并在室温条件下反应20～25 h，反应结束后，将所得产物进行减压蒸馏、沉淀、透析后真空冻干，得到所述的化合物1，在-30～-10 ℃条件下保存；

（2）化合物2：Boc-PEG-PPi的合成

（a）将步骤（1）合成的化合物1、溴乙酸一并加入到无水二氯甲烷中，混匀后将所得溶液冷却至-5～2 ℃，再依次缓慢加入4-二甲氨基吡啶和N,N’- 二环己基碳二亚胺，搅拌均匀后将反应体系升至室温并在室温条件下反应20～25 h，反应结束后，将所得产物进行过滤、减压蒸馏、沉淀、透析后真空冻干，得到所述的中间产物1，在-30～-10 ℃条件下保存；

（b）将步骤（a）制得的中间产物1缓慢滴加到焦磷酸盐的乙腈溶液中，室温搅拌10～15h，然后将所得残渣蒸干，再依次溶解在NaCl溶液、蒸馏水中分别进行透析纯化，透析纯化结束后，真空冻干纯化后的产物，得到所述的化合物2，最后在-30～-10 ℃条件下保存；

（3）化合物3：PPi-PEG的合成

将步骤（2）制备的化合物2溶解在三氟乙酸的二氯甲烷溶液中，并在-5～2 ℃条件下搅拌反应0.5～2 h，然后将所得产物蒸干、沉淀、过滤后透析，真空冻干，得到所述的化合物3；

（4）化合物4：PPi-PEG-hyd-Far的合成

将步骤（3）制备的化合物3和法尼醛溶解于甲醇中，再向所得反应液中加入少量催化剂乙酸，混匀后在室温条件下反应45～50 h，反应结束后，将所得产物沉淀析出，减压抽滤，再将所得沉淀溶解后反复洗涤沉淀2～3次，最后真空干燥，得到所述的化合物4；

（5）化合物5：PPi-Far-PMs的合成

将法尼醛、步骤（4）制备的化合物4、甲氧基聚乙二醇-b-聚乳酸依次溶于乙腈中，然后将所得溶液在50～60 ℃条件下进行减压蒸馏，得到药物与载体材料的混合薄膜，加入超纯水超声后转移至室温搅拌10～15 h，搅拌结束后过滤，所得透明并带有淡蓝色乳光的滤液即为载药胶束溶液PPi-Far-PMs，并于2～5 ℃储存。

2.根据权利要求1所述的pH敏感靶向聚合物胶束PPi-Far-PMs，其特征在于：步骤（1）所述羟基-聚乙二醇-肼基、三乙胺和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1：1：1～2。

3.根据权利要求1所述的pH敏感靶向聚合物胶束PPi-Far-PMs，其特征在于：步骤（a）所述化合物1、溴乙酸、4-二甲氨基吡啶与N,N’- 二环己基碳二亚胺的摩尔比为1：1～1.5：0.1：1～1.5。

4.根据权利要求1所述的pH敏感靶向聚合物胶束PPi-Far-PMs，其特征在于：步骤（b）所述焦磷酸盐为三（四丁基铵）氢焦磷酸，分子式为 (Bu₄N)₃ (HO)P₂O₆。

5.根据权利要求1所述的pH敏感靶向聚合物胶束PPi-Far-PMs，其特征在于：步骤（3）所述化合物2和三氟乙酸的摩尔比为1：2。

6.根据权利要求1所述的pH敏感靶向聚合物胶束PPi-Far-PMs，其特征在于：步骤（4）所述化合物3和法尼醛的摩尔比为1：1.2～2。

7.根据权利要求1所述的pH敏感靶向聚合物胶束PPi-Far-PMs，其特征在于：步骤（5）所述法尼醛、化合物4与甲氧基聚乙二醇-b-聚乳酸的质量比为1：5：5。