[发明专利]一种肿瘤靶向的药物载体及其制备方法和应用

说明书

本发明公开一种肿瘤靶向药物载体，制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明所述的抗肿瘤靶向药物载体是由细胞穿透肽，牛血清蛋白和葫芦[n]脲所合成的。细胞穿透肽经过修饰，具有细胞穿透功能区和屏蔽区，在肿瘤细胞组织的特殊微环境中细胞穿透区被激活，介导所述药物载体携带药物进入肿瘤细胞中发挥抗肿瘤作用。本发明结合抗肿瘤药物之后与单独使用抗肿瘤化疗药物相比具有良好的肿瘤细胞特异性和安全性，具有良好的应用前景。

技术领域

本发明属于生物与医药技术领域，具体涉及一种具有肿瘤靶向作用的药物载体及其制备方法和应用。

背景技术

癌症是严重威胁人类健康的恶性疾病之一，其发病率和死亡率逐年上升。根据国际癌症研究机构（IARC）的估计，2018年全球癌症影响人数超过1810万，导致全球960万人死亡。及时准确的治疗是提高癌症患者生存率的重要手段。作为临床癌症治疗的主要选择之一，化疗在过去几十年取得了显着成就，同时批准了多种抗癌药物，如阿霉素（DOX），奥沙利铂和吉西他滨。然而，受困于抗癌药物的低效递送和快速失活的影响，化疗的临床表现不佳。在这种情况下，非常需要具有增强药物递送和生物稳定性的药物载体。

随着超分子化学的快速发展，已报道多种大环分子，包括环糊精，葫芦[n]脲（CB[n]）和柱[n]芳烃，可赋予抗癌药物直接的主-客体封装。这为药物载体的开发铺平了新的道路，使超分子化疗成为癌症治疗的一个新的交叉领域。在葫芦[n]脲（CB[n]）中，葫芦[6]脲（CB[6]）和葫芦[7]脲（CB[7]），是研究的热点。特别是葫芦[7]脲（CB[7]），是一种具有七个甘脲单元的西葫芦形状体，由于其无毒、良好的水溶性以及与大量抗肿瘤药物有稳定的结合，因此，在超分子化疗中得到了广泛的研究。显示了其作为抗癌药物载体的潜力。值得注意的是，虽然这些基于葫芦[n]脲的超分子化学疗法对癌细胞显示出理想的细胞毒性。但是，由于缺乏肿瘤靶向能力和细胞穿膜效率较低，因此会严重的限制其临床应用。当前常用的将药物大分子导入细胞的方法有脂质体介导法、病毒载体介导法、电穿孔法和显微注射法等，但这些方法具有转运效率低、细胞毒性大、安全性差等缺点，极大地限制了其大规模应用。

而细胞穿透肽是一类能携带大分子物质进入细胞的短肽，能够高效的介导多肽、蛋白质和核酸等生物大分子进入细胞，其穿膜能力不依赖经典的胞吞作用，穿膜效率高，本身没有细胞毒性，安全性较高。但是通常的细胞穿透肽缺乏组织特异性和细胞类型特异性，使得其携带的药物无法在靶部位定向积累，而对正常组织和细胞的损伤较大。

因此，开发高效、安全的，具有靶向能力的基于葫芦[n]脲载药结构的药物大分子跨膜转运载体具有现实的意义。

发明内容

本发明针对以上不足，提供一种基于葫芦[n]脲载药结构的，由经过修饰的细胞穿透肽介导的，安全性高，具有肿瘤靶向效果的，能够携带抗肿瘤药物高效率的进入肿瘤细胞内部的药物载体及其制备方法，本发明的另一个目的是提供上述药物载体在制备抗癌药物中的应用。

下面阐述本发明的第一个方面，基于葫芦[n]脲结构的具有肿瘤靶向能力的新型药物载体及其制备方法。

本发明以葫芦[n]脲为具有载药位点的载药分子，通过结合牛血清蛋白，和细胞穿透肽，组成具有肿瘤靶向能力的新型药物载体，其结构可以用以下简式表示：Pep@BSA@CB[n]

Pep为细胞穿透肽

BSA为牛血清蛋白

CB[n] 葫芦[n]脲

其中n可以是5-10，优选为7。葫芦[7]脲（CB[7]）是一种具有七个甘脲单元的西葫芦形状体，无毒、良好的水溶性，其形成的空穴结构，能够包被多种抗肿瘤药物。