[发明专利]ADM竞争性拮抗剂AMA在胶质瘤免疫治疗中的应用

说明书

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抑制胶质瘤生长的复合物、药物、一种抑制胶质瘤生长的方法和研究抑制胶质瘤生长的方法。所述复合物为AMA‑CRLR复合物，所述AMA‑CRLR复合物通过所述AMA与所述CRLR结合所得。所述AMA与所述CRLR结合形成所述AMA‑CRLR复合物来抑制肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的促胶质瘤干细胞(GSC)成球能力，并抑制TAM介导的AKT信号通路激活进而抑制胶质瘤的生长。因此，对AMA‑CRLR复合物通过ADM‑CRLR信号作用于胶质瘤的研究具有重要临床应用价值和商业价值。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种抑制胶质瘤生长的复合物、药物、一种抑制胶质瘤生长的方法和研究抑制胶质瘤生长的方法。

背景技术

胶质母细胞瘤(GBM)是中枢神经系统最常见的原发恶性肿瘤，生长迅速、易复发、且抵抗常规治疗，患者预后差。近年研究表明，胶质瘤干细胞(GSC)在GBM快速增殖、治疗抵抗以及复发中发挥关键作用。GSC是异质性GBM细胞群体中的一小部分具有干细胞特征的细胞亚群，具有自我更新、多谱系分化及重建肿瘤能力。

GSC处于特定的微环境中，并与微环境组成成分相互作用，维持自身“干性”，促进肿瘤血管生成，免疫逃避和治疗抗性。肿瘤相关巨噬细胞(TAM)是GBM免疫微环境最重要、含量最多的成员之一，占各类细胞总数的10％-30％。TAM具有免疫抑制和促肿瘤作用，靶向TAM可有效抑制GBM生长。尽管TAM在恶性胶质瘤中的促瘤效应已比较明确，但介导其功能的分子机制尚有待研究。

本发明申请人前期通过基因芯片筛查发现TAM高表达肾上腺髓质素(Adrenomedullin，ADM)。ADM首先在嗜铬细胞瘤中发现，是由52个氨基酸组成的降钙素超家族多肽，可调节血管和支气管平滑肌松弛，胃酸分泌和炎性因子释放等。ADM受体由2种结合的蛋白质组成：降钙素受体样受体(CRLR)和受体活性修饰蛋白(RAMP2/3)。我们发现GSC高表达ADM受体CRLR，提示ADM-CRLR可能是胶质瘤治疗的潜在靶标。

AMA(ADM antagonist)是ADM的22-52氨基酸组成的多肽，通过竞争性结合ADM受体，可抑制胰腺癌、恶性胸膜间皮瘤以及结直肠癌细胞增殖、迁移。目前，GBM中ADM-CRLR信号在GSC细胞增殖和肿瘤生长的作用仍然未知，也未见针对AMA通过ADM-CRLR信号作用于胶质瘤的报道。因此，AMA通过ADM-CRLR信号作用于胶质瘤的研究为胶质瘤的免疫治疗提供了新的思路和依据，具有重要的临床应用价值和潜在商业价值。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种抑制胶质瘤生长的复合物。

为实现上述目的，本发明采用以下方案：

抑制胶质瘤生长的复合物，所述复合物为AMA-CRLR复合物，所述AMA-CRLR复合物通过所述AMA与所述CRLR受体结合所得。

所述TAM为促肿瘤表型的肿瘤相关巨噬细胞；所述AMA为肾上腺髓质素的第22-52的氨基酸组成的多肽物质，本发明中使用的AMA为商品化的AMA试剂；所述GSC为胶质瘤干细胞；所述AKT信号通路在调控各种不同细胞功能(包括代谢、生长、增殖、存活、转录以及蛋白质合成)方面发挥重要作用。

进一步，所述AMA是ADM的拮抗剂，所述CRLR是降钙素受体样受体。

进一步，所述AMA是ADM的第22-52位氨基酸组成的多肽。

本发明的目的之二在于提供一种药物，所述药物可通过竞争性结合胶质瘤细胞中分泌的CRLR来抑制胶质瘤细胞的生长。

为实现上述目的，本发明采用以下方案：

所述药物可通过抑制TAM对GSC成球能力的促进作用而抑制胶质瘤细胞的生长。

进一步，所述药物可通过抑制TAM导致的GSC中AKT信号通路的激活而抑制胶质瘤生长。