[发明专利]苦豆碱在制备治疗肺动脉高压药物中的用途

说明书

本发明公开了苦豆碱(Aloperine)作为治疗肺动脉高压药物的用途。本发明的实验结果表明在安全剂量范围内使用时，剂量为50μM的苦豆碱可以显著抑制人肺动脉平滑肌细胞的增殖和DNA合成，阻滞细胞由G0/G1期进入S期，提高早期凋亡率、晚期凋亡率以及总凋亡率，显著降低NF－κB信号通路相关蛋白的表达，证明苦豆碱对肺动脉高压具有治疗作用。

技术领域

本发明涉及苦豆碱的应用，特别涉及苦豆碱制备治疗肺动脉高压药物中的用途。

背景技术

肺动脉高压(pulmonary arterial hypertension，PAH)是一组由异源性疾病和不同发病机制引起的以肺血管阻力持续增加，并导致右心室衰竭及死亡为特征的肺血管重构性疾病，具有高发病率、高致残率、高死亡率，被认为是“假恶性肿瘤”。炎症反应引起的肺血管内皮损伤导致的血管平滑肌细胞增殖和肺血管重构、肺动脉闭塞被认为是肺动脉高压发病机制及病理改变的主要特征。由于肺血管阻力的增加和右心室后负荷的增高，引起右心室重构，最终导致右心室衰竭。伴随着血管收缩、炎症、管壁增厚和微血栓形成，肺血管阻力渐进性升高，气体交换功能下降，进而导致缺氧和右心负荷增加，严重者发生右心衰竭和猝死。肺血管重构主要包括血管周围基质沉积、炎性浸润、血管平滑肌增殖和血管内皮受损，而血管平滑肌增殖与患者的长期预后密切相关。血管平滑肌的异常增生肥大主要涉及了血小板源性生长因子(platelet-derived growth factor，PDGF)、血管紧张素Ⅱ、纤维母细胞生长因子及血管内皮生长因子等。体外研究表明，PDGF是血管平滑肌的有效刺激因子，而PDGF受体信号通路与肺血管重构密切相关，在特发性肺动脉高压病人和低氧及野百合碱诱导的肺血管重构动物模型中，PDGF及其受体的表达上调。PDGF受体拮抗剂可以阻止并逆转低氧及野百合碱诱导的右心室压力增高及肺血管重构。随着对肺动脉高压发病机制和病理生理学研究的深入，以及新型药物的临床应用，肺动脉高压患者的预后己有所改观，但长期有效性有限，5年存活率仅为49％。因此，寻找具有抑制甚至逆转肺血管重构、抑制细胞增殖、针对右心室功能且价格低廉的药物，将有助于临床的早期干预与治疗，具有深远的研究意义。

苦豆子(sophora alopecuroidles L)，在宁夏有大量的野生和人工种植资源，是宁夏回族自治区“十三五科技发展规划”中重点支持大面积规范化种植和优先深度开发并产业化的特色植物之一，具有清热解毒、祛风燥湿、止痛杀虫等作用。苦豆碱(Aloperine)是从苦豆子中提取的主要生物碱之一，具有来源比较容易，提取得率比较高，毒性比较低等优势。国内外学者研究表明，苦豆碱对心血管系统的作用尤为突出，具有抗心律失常，抗心肌缺血等作用。需要指出的是，苦豆子生物碱对心血管系统的药理作用是本课题组长期以来一直关注的科学问题，我们前期的研究发现：苦豆子生物碱中苦参碱可对抗苯肾上腺素引起的豚鼠主动脉环收缩，对高胆固醇和/或异丙肾上腺素所致心肌损伤及缺血具有保护作用；氧化苦参碱调控一氧化氮/ADMA信号通路对异丙肾上腺素所致慢性心功能衰竭具有逆转作用。苦豆碱是否对肺动脉平滑肌细胞的增殖具有抑制作用，其作用机制如何，目前未见报道。将其发展为治疗肺动脉高压药物具有极高的潜在价值与社会意义。

发明内容

本发明的目的是通过对苦豆碱的药理作用研究，提供苦豆碱在制备治疗肺动脉高压药物中的用途。

本发明通过以下技术方案来实现发明目的：

本发明提供苦豆碱在制备治疗肺动脉高压药物中的用途，所述苦豆碱的结构式如式(1)所示：

具体地，所述肺动脉高压为20ng/ml PDGF-BB刺激24h人肺动脉平滑肌细胞24h后诱导形成的肺动脉高压。

具体地，所述苦豆碱单次应用剂量为不引起中枢抑制的剂量。

优选地，所述苦豆碱单次应用剂量为0.125-1mM。

优选地，所述苦豆碱单次应用剂量为0.25-1mM。