[发明专利]含有4-苯基-1,2,3-三氮唑的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用

说明书

本发明提供了一种含有4‑苯基‑1,2,3‑三氮唑的苯丙氨酸衍生物及其制备方法和应用。所述衍生物具有如下通式I所示的结构。本发明还涉及该类衍生物的制备方法及其作为HIV抑制剂在制备抗艾滋病药物中的应用。

技术领域

本发明属于有机化合物合成与医药应用技术领域，具体涉及一种含有4-苯基-1,2,3-三氮唑的苯丙氨酸衍生物及其制备方法与应用。

背景技术

艾滋病(Acquired Immune Deficiency Syndrome,AIDS)是主要由人类免疫缺陷病毒I型(Human Immunodeficiency Virus Type 1,HIV-1)引起的危害人类生命健康的重大传染性疾病。当前，临床应用的治疗艾滋病的药物依据作用靶标的不同，主要分为：逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、整合酶抑制剂以及融合抑制剂四大类。“高效抗逆转录疗法”(Highly Active Antiretroviral Therapy，HAART)在很大程度上延长了患者的生存时间，改善了患者的生存质量，但是耐药问题、药物毒副作用、潜伏感染以及长期服用药物的高额费用等问题大大降低了该疗法的功效，限制了该疗法的应用，进而迫使研究者研发新靶点、新机制、新结构的抗艾滋病药物。

HIV-1衣壳是由Gag前体蛋白的一部分剪切得到衣壳蛋白单元以后组装形成的。未成熟的病毒粒子转变为成熟病毒粒子的过程中，衣壳蛋白装配成衣壳，将病毒RNA及与核相关的蛋白(逆转录酶、蛋白酶、整合酶等)包裹在内，形成成熟的HIV-1病毒粒子。成熟的病毒粒子方才具有传染性，可以进行病毒的下一轮复制。近年来，随着研究者对衣壳蛋白结构的深入了解，其晶体结构的相关信息也被陆续报道。因而，HIV-1的衣壳蛋白可以作为新的抗HIV-1的作用靶点。

Pfizer公司通过化合物库的高通量筛选得到能显著抑制HIV-1复制的化合物PF-74，对其进行构效关系和机制研究表明，这类化合物通过结合HIV-1衣壳蛋白，进而干扰病毒的脱壳和形成感染颗粒的过程。尽管PF-74结构新颖、机制独特、靶点明确，但是，PF-74相对于目前已上市的抗HIV-1的药物疗效较低，类药性质较差而且极易诱发耐药性。因此，研发更为高效且具有良好类药性和耐药性的衣壳蛋白抑制剂成为近年来抗艾滋病药物研发领域中引人关注的方向。

本发明根据PF-74与HIV-1衣壳蛋白结合位点的晶体结构特征，通过合理药物设计、化学合成、生物活性评价发现了全新结构的4-苯基-1,2,3-三氮唑的苯磺酰胺的苯丙氨酸类HIV-1衣壳蛋白抑制剂，有望缓解现有HIV-1衣壳蛋白抑制剂类药性质差和耐药性问题。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种含有4-苯基-1,2,3-三氮唑的苯丙氨酸衍生物及其制备方法，本发明还提供上述化合物作为HIV-1衣壳蛋白抑制剂的活性筛选结果及其应用。

本发明的技术方案如下：

1.含有4-苯基-1,2,3-三氮唑的苯丙氨酸衍生物

含有4-苯基-1,2,3-三氮唑的苯丙氨酸衍生物，或其药学上可接受的盐、酯或前药，具有通式I所示的结构：

其中，

胺基为苯环邻位取代、间位取代或对位取代；R为：H、乙酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基、3-甲基苯甲酰基、2-甲基苯甲酰基、2-甲氧基苯甲酰基、3-甲氧基苯甲酰基、4-甲氧基苯甲酰基、4-甲酸甲酯苯甲酰基、3-甲酸甲酯苯甲酰基、2-甲酸甲酯苯甲酰基、4-氰基苯甲酰基、3-氰基苯甲酰基、2-氰基苯甲酰基、2-氟苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、4-苯基苯甲酰基、3-苯基苯甲酰基、2-苯基苯甲酰基。

根据本发明优选的，含有4-苯基-1,2,3-三氮唑的苯丙氨酸衍生物是下列化合物之一：