[发明专利]使用片段化模式确定血浆游离核酸分子组织来源的方法和系统及应用

说明书

本发明提供了一种使用片段化模式确定血浆游离核酸分子组织来源的方法和系统及应用。该方法通过将核酸分子的测序结果与多个参考序列进行比对处理，分别确定与所述参考序列对应的已知基因的频谱参数；然后基于预定组织中多个已知基因的表达量信息，以及多个已知基因的所述频谱参数，确定所述核酸分子与所述预定组织的相关性；其中，所述频谱参数是通过确定参考序列上位点的核小体保护分数，确定多个核小体周期作为第一参数以及与所述多个核小体周期对应的傅里叶强度作为第二参数，从而确定所述参考序列对应所述已知基因的所述频谱参数。将本发明所提供的方法应用于癌症的检测中，能够更加灵敏和准确。

技术领域

本发明涉及生物信息领域，具体涉及一种使用片段化模式确定血浆游离核酸分子组织来源的方法和系统及应用。

背景技术

癌症，即恶性肿瘤和血液癌症的统称，是细胞发生不可控增殖、且伴随转移的恶性疾病。癌症的发病率居高不下，晚期癌症的生存率较低，使得癌症的早发现、早诊断、早治疗尤为重要。

液体活检技术，不同于术中取固体肿瘤组织进行化验检测，是通过抽血即可安全、便捷、准确地检测癌症的一种方法。其主要原理为：血浆游离DNA(cfDNA)来源于人体各组织器官凋亡后释放的片段化基因组。当癌症发生时，cfDNA中即含有癌细胞的基因组片段。另外，cfDNA的半衰期约为十几分钟到几个小时，这使得抽血监测癌症成为可能。

但抽血进行癌症监测，预测组织病变的准确性还需要进一步提高。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种确定核酸分子与预定组织相关性的方法以及确定核酸分子与预定组织相关的系统、确定血浆游离核酸组织来源的方法。

本发明是基于如下发现所获得的：

细胞凋亡时的基因组片段化模式一般被认为与其染色质结构有关。片段化模式，顾名思义，是指细胞内的核酸酶将DNA打断为长度不一的片段时产生的片段端点模式。染色质排列开放的基因组区域比紧密的区域更易结合核酸酶从而被打断；不结合任何蛋白质的裸露DNA更容易被核酸酶打断，而被核小体、转录因子等保护的区域更不容易被打断。因此，由基因组的片段化模式可以推得各基因区域的核小体排布。核小体在基因组上的排布具有极强的周期性，根据现有MNase-seq的研究，相邻核小体的间距约为185bp，包含约145bp的核心缠绕区域和约40bp的连接区域。

利用公共数据集中各组织细胞的基因表达数据可推得基因启动子区域的核小体排布。具体来说，基因表达越高，其启动子区域的核小体排布约紧密，反之，基因表达越低，其启动子区域的核小体排布约松散。利用cfDNA的片段化模式筛查癌症。目前在癌症液体活检领域中，多数研究关注cfDNA中的癌症特异突变、拷贝数变异和甲基化模式，2015年以来，开始涌现利用cfDNA片段化模式检测癌症的研究方法。因为不同组织细胞的染色质结构不同，在发生凋亡时基因组的片段化模式不同，所以我们通过检测cfDNA中的片段化模式推得混合核小体排布，结合公共数据集中各组织细胞的基因表达数据推得的核小体排布，可解耦出cfDNA的组织来源分布，从而对受试者是否含有癌组织进行筛查。

为此，本发明提供了如下技术方案：