[发明专利]一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法

说明书

本发明公开了一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法，包括以下步骤：(1)将如式II所示的(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苯基)甲基胺在酸性条件下，与亚硝酸盐、水反应，得到如式V所示的(2‑氟‑6‑(三氟甲基)苯基)甲醇；(2)将如式V所示的2‑氟‑6‑(三氟甲基)苯基)甲醇与如式VI所示的6‑甲基尿嘧啶经N‑烷基化反应，得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物；本发明的优点在于，采用商业化的化学原料作为起始物，设计合成路线，仅需两步反应就可获得目标产物；在该合成路线中所使用的原料均安全可靠，无毒性，保证了生产过程的安全性。

技术领域

本发明属于有机合成和医药中间体技术领域，具体涉及一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法。

背景技术

子宫内膜异位症(以下简称为内异症)是一个雌激素依赖的慢性疾病，常引起痛经和盆腔痛。Elagolix是非肽类口服促性腺激素释放激素(GnRH)拮抗剂，在既往研究中，它可以产生部分或近完全雌激素抑制作用。

Elagolix在合成过程中需要使用如式I所示的多取代嘧啶衍生物：

根据美国专利WO2009062087的记载，该多取代嘧啶衍生物可采用下述路线合成：

然而，该路线中使用了高毒性的双乙烯酮，其对组织粘膜有强烈的刺激作用，具有催泪性，中毒严重者能引起肺气肿、肺水肿，甚至肺出血而死。动物MLC：猫1.0～1.5mg/L，家兔2.5mg/L，大鼠3.0mg/L。空气中最高容许浓度0.5～1.0mg/m³。

发明内容

本发明所要解决的技术问题在于：用以合成如式I所示的多取代嘧啶衍生物的常规路线具有一定的危险性。

本发明采用以下技术方案解决上述技术问题：

一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法，包括以下步骤：

(1)将如式II所示的(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲基胺在酸性条件下，与亚硝酸盐、水反应，得到如式V所示的(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲醇；

(2)将如式V所示的2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲醇与如式VI所示的6-甲基尿嘧啶经N-烷基化反应，得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物；

优选地，本发明所述的一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法，所述步骤(1)的具体操作如下：在反应器中，将如式II所示的(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲基胺溶于溶剂中，调节混合物的pH呈酸性，再向其中加入亚硝酸钠，随后发生反应；反应结束后，将反应混合物浓缩至干，浓缩物经洗涤、干燥、纯化得到如式V所示的(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲醇。

优选地，本发明所述的一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法，所述步骤(2)的具体操作如下：在反应器中，将如式V所示的(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲醇溶于有机溶剂中，向其中依次加入三苯基膦和活化剂，随后发生反应；反应结束后，将反应混合物经洗涤、干燥、纯化得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物。

优选地，本发明所述的一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法，步骤(2)中所述的有机溶剂选自THF、1,4-二氧六烷、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、DMF、DMAc、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷中的任一种；和/或

步骤(2)所述的活化剂是DIAD或DEAD。