[发明专利]一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法

权利要求书

1.一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法，其特征在于，包括以下步骤：

(1)将如式II所示的(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲基胺在酸性条件下，与亚硝酸盐、水反应，得到如式V所示的(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲醇；

(2)将如式V所示的2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲醇与如式VI所示的6-甲基尿嘧啶经N-烷基化反应，得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物；

2.根据权利要求1所述的一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体操作如下：在反应器中，将如式II所示的(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲基胺溶于溶剂中，调节混合物的pH呈酸性，再向其中加入亚硝酸钠，随后发生反应；反应结束后，将反应混合物浓缩至干，浓缩物经洗涤、干燥、纯化得到如式V所示的(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲醇。

3.根据权利要求1所述的一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法，其特征在于，所述步骤(2)的具体操作如下：在反应器中，将如式V所示的(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲醇溶于有机溶剂中，向其中依次加入三苯基膦和活化剂，随后发生反应；反应结束后，将反应混合物经洗涤、干燥、纯化得到如式I所示的多取代嘧啶衍生物。

4.根据权利要求3所述的一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法，其特征在于，步骤(2)中所述的有机溶剂选自THF、1,4-二氧六烷、2-甲基四氢呋喃、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、DMF、DMAc、1,2-二氯乙烷、二氯甲烷中的任一种；和/或

步骤(2)所述的活化剂是DIAD或DEAD。

5.根据权利要求3所述的一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法，其特征在于，步骤(2)所述的洗涤操作为：先采用乙酸乙酯和盐酸水溶液的混合液洗涤反应液，分取有机相；再依次采用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤有机相。

6.根据权利要求2所述的一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)所述的溶剂为有机溶剂，或有机溶剂与水按体积比(2-5)：1混合得到的混合溶剂。

7.根据权利要求6所述的一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法，其特征在于，所述有机溶剂选自1,4-二氧六烷、THF、DMF、乙二醇二甲醚、2-甲基四氢呋喃、甲醇、乙醇中的任一种。

8.根据权利要求2所述的一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法，其特征在于，步骤(1)中采用盐酸水溶液调节混合物的pH，所述pH值为1-6；和/或

步骤(1)中采用二氯甲烷与饱和碳酸氢钠水溶液组成的混合液作为洗涤剂洗涤浓缩物，并分取有机相。

9.根据权利要求2所述的一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法，其特征在于，每1.0g，1.0equiv.的如式II所示的(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲基胺与1.0-3.0equiv.的亚硝酸盐反应；和/或

步骤(1)的反应过程为将系统加热至回流反应1-6h，或将体系加热至60-150℃反应3-5h。

10.根据权利要求3所述的一种两步法合成Elagolix中间体多取代嘧啶衍生物的方法，其特征在于，每1.0g，1.0equiv.如式V所示的2-氟-6-(三氟甲基)苯基)甲醇与0.9-2.4equiv.的如式VI所示的6-甲基尿嘧啶反应，所述活化剂的用量为1.0-2.5equiv.，所述三苯基膦与活化剂的当量比为1:1；和/或

所述N-烷基化反应的过程为：在常温下搅拌反应2-8h；或在冰浴条件下反应3-5h；或将体系加热至回流反应2-5h。