[发明专利]一种嘧啶双芳香环衍生物表皮生长因子抑制剂及其制备方法与用途

权利要求书

1.一种具有结构通式(I)的嘧啶双芳香环表皮生长因子抑制剂及药学上可接受的盐

其中：A可选如下结构任一种

X₁可以选N或者CR6；

R1可以选H，卤素，CN，NO2，CF3，CHF2，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯烷基，C1-C6炔烷基，C1-C6氧烷基，C1-C6胺烷基；

R2可以选H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯烷基，C1-C6炔烷基，C1-C6氧烷基，C1-C6胺烷基，C1-C6烷羰基，C1-C6烯羰基；

R3可以选H，CN，NO2，CF3，CHF2，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯烷基，C1-C6炔烷基，C1-C6氧烷基，C1-C6胺烷基，

R4可以选H，卤素，CN，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6烷氧基，CF3，CHF2；

R5可以选C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6氧烷基；

R6可以选H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6胺烷基。

2.根据权利要求1所述的嘧啶双芳香环表皮生长因子抑制剂及药学上可接受的盐，其特征在于，所述结构通式(I)的化合物包括编号201-213的一种

3.两种制备权利要求1或者2所述的嘧啶双芳香环表皮生长因子抑制剂及药学上可接受的盐的方法。

方法一其特征在于包括如下步骤：

(1)化合物I-1和I-2通过偶联反应得到化合物II-1:

其中：A可选如下任一种

X₁可以选N或者CR6；

R4可以选H，卤素，CN，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6烷氧基，CF3，CHF2；

R5可以选C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6氧烷基；

R6可以选H，C1-C6烷基，C1-C6环烷基，C1-C6烯基，C1-C6炔基，C1-C6烷氧基，C1-C6胺烷基；

(2)化合物II-1和II-2通过取代反应得到化合物III-1:

(3)化合物III-1和III-2通过取代、还原、关环反应得到化合物IV-1:

(4)化合物V-1和V-2通过亲核、还原反应得到化合物VII-1

(5)化合物VII-1和VII-2通过亲核反应得到化合物I

方法二其特征在于中间体VII-1合成路线不同：

(6)化合物II-2通过Boc保护氨基，亲核取代，还原，关环，脱保护得到化合物X-1

(7)化合物II-1和X-1通过取代、还原反应得到化合物VII-1

4.一种药物组合物，其特征在于，包含权利要求1或者2所述的嘧啶双芳香环表皮生长因子抑制剂及药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为片剂、胶囊、颗粒剂、喷雾剂或者注射剂的形式。

6.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体选自填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂中的一种或多种。

7.权利要求1和或者2所述的嘧啶双芳香环表皮生长因子抑制剂及药学上可接受的盐作为蛋白酪氨酸激酶抑制剂的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述蛋白酪氨酸激酶抑制剂为表皮生长因子受体抑制剂。