[发明专利]噻唑并吡喃酮类似物在制备抗肝纤维化或抗急性肝损伤药物中的应用

说明书

本发明提供了一种噻唑并吡喃酮类似物的医药新用途，即其在制备抗肝纤维化或抗急性肝损伤药物中的应用。该噻唑并吡喃酮类似物的结构通式为：经典药理学实验证实噻唑并吡喃酮类似物能够下调人肝星状细胞LX‑2的平滑肌肌动蛋白α‑SMA和转化生长因子TGF‑β1的表达，从而抑制人肝星状细胞LX‑2的增殖和转化。在CCl₄诱导的小鼠肝纤维化/急性肝损伤模型实验中，噻唑并吡喃酮类似物能够抑制小鼠血清中ALT和AST的上调，能够抑制与肝纤维化相关α‑SMA和TGF‑β1的表达，多种病理切片分析及免疫组学实验也证实此类似物能够有效治疗小鼠的急性肝损伤与肝纤维化进程。因此，这类噻唑并吡喃酮化合物可以作为活性物质，用于制备抗肝纤维化或抗急性肝损伤的药物。

技术领域

本发明属于药物化学技术领域，涉及噻唑并吡喃酮类似物在制备抗肝纤维化或抗急性肝损伤药物中的应用。

背景技术

肝脏是人体内以代谢功能为主的重要器官，有去氧化、新陈代谢、存储肝糖和分泌性蛋白质合成等作用。多种原因会导致肝脏功能的异常，急性肝损伤是肝功能衰竭的基础，严重或持续的肝损伤最终会导致肝功能衰竭。引起急性肝损伤的原因很多，主要有病毒感染、用药不当、食物添加剂、乙醇摄入过多及接触、食入有毒食物、放射性损伤等。由于原因复杂，所以针对于急性肝损伤尚无特别有效的药物。肝纤维化是肝脏对各种因素引起的慢性长期损伤的应答反应，例如酒精肝、非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、自身免疫肝炎等肝脏疾病。这些因素的单独或共同作用都会使肝组织产生慢性炎症反应，导致瘢痕生成。多种类型细胞以及媒介因子都参与到损伤反应之中。这些肝组织中的纤维化反应会导致细胞外基质的累积，纤维瘢痕形成。纤维瘢痕的生成重构肝组织的结构，致使肝细胞流失，肝脏正常功能受到影响，最终导致肝器官衰竭。肝纤维化有着很复杂的病理生理过程，其本质就是在疾病环境下各种因子失调，造成肝星状细胞的激活所释放的细胞外基质超出了肝脏自身降解能力，导致纤维胶原沉积。在肝纤维化发生的病理过程中肝星状细胞起到了至关重要的作用，而肝星状细胞激活的标志就是平滑肌肌动蛋白α-SMA表达增加。随着炎症反应和肝损伤的发生，由多种肝细胞分泌的转化生长因子TGF-β1含量增加，TGF-β1不仅能够直接激活肝星状细胞促进细胞外基质释放，而且还能够抑制细胞外基质的降解，促进纤维化的生成。急性肝损伤和肝纤维化严重影响人们的工作和生活，如若治疗不及时很有可能进一步发展为肝硬化，肝脏疾病也已经成为仅次于心脑血管疾病和肿瘤的重大疾病。

目前获批上市的用于治疗纤维化疾病的药物包括吡非尼酮和尼达尼布，但二者是专门治疗特发性肺纤维化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF)的药物，对肝纤维化的治疗具有一定的局限性。此外，有研究表明秋水仙碱能够通过多种药理途径达到治疗肝硬化和肝纤维化的作用，具有明确的疗效且有效剂量较低。但是秋水仙碱给药后全身分布广泛，往往产生如恶心、食欲减退、腹涨、肠麻痹、便秘及胃出血等严重副作用，大大限制了其临床应用。因此针对于急性肝损伤和肝纤维化亟待研发安全有效的药物。

发明内容

本发明的目的是提供一种噻唑并吡喃酮类似物的医药新用途，即在制备抗肝纤维化和抗急性肝损伤药物中的应用。

一、噻唑并吡喃酮类似物的结构

本发明的噻唑并吡喃酮类似物，其结构式如下：

R₁为苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳香基；

R₂为苯基，取代的苯基，萘基，取代的萘基，杂芳香基；

R₃为(C1～C20)-饱和脂肪基，(C1～C20)不饱和脂肪基，卤原子取代的(C1～C20)-烷基，羧基取代的(C1～C20)-烷基，氨基取代的(C1～C20)-烷基。

作为本发明技术方案的优选，上述取代的苯基的结构式如下：