[发明专利]用于RNA递送的可电离的阳离子脂质

说明书

描述了一种脂质，以及合成式1A的化合物或其盐的方法，其中R₃是1、2、3、4、5或6个碳的直链或支链亚烷基；R₄和R₅相同或不同，各自是氢或1、2、3、4、5或6个碳的直链或支链烷基；L₃是键，或者L₃是1、2、3、4、5或6个碳的亚烷基。

本申请是申请日为2014年11月18日、申请号为201480063077.1、发明名称为“用于RNA递送的可电离的阳离子脂质”的中国发明专利申请的分案申请。

背景技术

目前，大量不同类型的核酸正被开发作为用于治疗多种疾病的治疗剂。这些核酸包括基因治疗中的DNA、基于质粒的干扰核酸、用于RNA干扰(RNAinterference，RNAi)的小干扰核酸，包括siRNA、miRNA、反义分子、核酶和适配体。随着这些分子的开发，已发展出以以下形式对其进行生产的需求，所述形式稳定且具有长货架期(shelf-life)并且可容易地引入到无水有机溶剂或无水极性非质子溶剂中以实现核酸的包封而没有可在极性水溶液或非极性溶剂中发生的副反应。

本发明涉及有利于胞内递送生物活性和治疗性分子的新脂质组合物。本发明还涉及含有此类脂质组合物并且可用于向患者的细胞中递送治疗有效量生物活性分子的药物组合物。

将治疗性化合物递送至对象对其治疗效果而言是重要的并且这通常可因该化合物到达所靶向细胞和组织的有限能力而受到阻碍。通过多种递送方式对此类化合物进行改进以进入所靶向的组织细胞至关重要。本发明涉及有利于生物活性分子的靶向胞内递送的新脂质。

通常无法实现有效地靶向患者组织的生物活性分子的实例包括(1)多种蛋白质，包括免疫球蛋白；(2)多核苷酸，例如基因组DNA、cDNA或mRNA；(3)反义多核苷酸；和(4)很多低分子量化合物，不管是合成的还是天然存在的，例如肽类激素和抗生素。

医疗从业者现在正面临的基本挑战之一是目前大量不同类型的核酸正被开发作为用于治疗多种疾病的治疗剂。这些核酸包括基因治疗中的DNA、用于RNA干扰(RNAi)的质粒小干扰核酸(interfering nucleic acid，iNA)、反义分子、核酶、antagomir、微RNA和适配体。随着这些核酸的开发，存在生产易于制备并且可容易地递送至靶组织的脂质制剂的需求。

发明概述

本文中描述了式1的化合物：

其中

R₁和R₂相同或不同，各自是直链或支链的烷基、烯基或炔基，

L₁和L₂相同或不同，各自是具有至少5个碳原子的直链烷基，或者与N形成杂环，

X₁是键，或者是-CO-O-，由此形成L₂-CO-O-R₂，

X₂是S或O，

L₃是键或低级烷基，

R₃是低级烷基，

R₄和R₅相同或不同，各自是低级烷基。

本文中还描述了式1的化合物，其中L₃不存在，R₁和R₂各自由至少7个碳原子组成，R₃是亚乙基或亚正丙基(n-propylene)，R₄和R₅是甲基或乙基，并且L₁和L₂各自由具有至少5个碳原子的直链烷基组成。